病毒感染引起慢性或突發(fā)性傳染病，如病毒性肝炎、艾滋病、非典型性肺炎等。病毒與宿主在進(jìn)化過程中長(zhǎng)期的“斗爭(zhēng)”，導(dǎo)致機(jī)體中出現(xiàn)了高度復(fù)雜和精細(xì)的免疫機(jī)制，其中天然免疫是生物抵抗病毒感染的第一道屏障。
北京大學(xué)蔣爭(zhēng)凡實(shí)驗(yàn)室在國(guó)家杰出青年科學(xué)基金及國(guó)家973項(xiàng)目等資助下，對(duì)細(xì)胞抗病毒天然免疫的信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制開展了一系列研究。2009年他們通過cDNA表達(dá)文庫(kù)的功能性篩選，發(fā)現(xiàn)一個(gè)定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的分子ERIS在細(xì)胞抗病毒過程中起重要作用 (孫文香等，PNAS, 2009)。以此分子為基礎(chǔ)，最近他們又發(fā)現(xiàn)了一條通過ERIS-TBK1活化轉(zhuǎn)錄因子STAT6，從而連接天然免疫與適應(yīng)性免疫的信號(hào)傳導(dǎo)通路。
以往的研究認(rèn)為STAT6的功能與介導(dǎo)體液免疫的Th2細(xì)胞發(fā)育密切相關(guān)，對(duì)STAT6的研究也多集中于自身免疫性疾病和過敏性反應(yīng)疾病中。蔣爭(zhēng)凡實(shí)驗(yàn)室的研究發(fā)現(xiàn)在機(jī)體抗病毒天然免疫過程中，存在一條依賴于STAT6的信號(hào)途徑。病毒或胞漿內(nèi)的病毒核酸分子通過其受體激活接頭蛋白ERIS（也稱為STING或MITA），繼而招募STAT6和在天然免疫中起關(guān)鍵作用的激酶TBK1, 并引起STAT6蛋白的磷酸化，活化的STAT6分子形成二聚體進(jìn)入細(xì)胞核中行使轉(zhuǎn)錄因子的功能，上調(diào)一類特異性的細(xì)胞因子（趨化因子）的表達(dá)，繼而招募多種免疫細(xì)胞（單核/巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等）達(dá)到病毒感染部位，引發(fā)機(jī)體的抗病毒免疫反應(yīng)。該課題組從分子、細(xì)胞到動(dòng)物整體多個(gè)層次系統(tǒng)研究，闡釋了病毒感染引發(fā)STAT6激活，從而誘導(dǎo)機(jī)體免疫反應(yīng)的重要信號(hào)通路，為人們進(jìn)一步認(rèn)識(shí)免疫系統(tǒng)如何抗御病原微生物感染的機(jī)制提出了新思路。
此項(xiàng)成果于2011年10月14日以Article形式發(fā)表于《細(xì)胞》（Cell）雜志。
蔣爭(zhēng)凡實(shí)驗(yàn)室的博士研究生陳慧慧、孫輝和游富平為共同第一作者，分別完成本研究中的分子生物學(xué)、遺傳學(xué)及細(xì)胞生物學(xué)的實(shí)驗(yàn)內(nèi)容。本研究的合作者北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院顧軍教授、中科院生物物理所秦志海研究員、美國(guó)邁阿密大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Glen Barber教授分別提供了實(shí)驗(yàn)所需的基因敲除小鼠。 |
