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 美國華盛頓州立大學的科學家已經(jīng)確定DNA修復的關鍵步驟，這有可能有助于開發(fā)遺傳性疾病的靶向基因治療法，如“月球來的孩子”和結(jié)腸癌的常見形式。相關文章發(fā)表于2014年8月18日的《PNAS》雜志上。

Peng Mao在華盛頓州立大學分子生物科學系的他的實驗室。

圖片來源：麗貝卡E.菲利普斯

美國華盛頓州立大學的科學家已經(jīng)確定DNA修復的關鍵步驟，這有可能有助于開發(fā)遺傳性疾病的靶向基因治療法，如“月球來的孩子”和結(jié)腸癌的常見形式。

這種疾病是由錯誤的DNA修復系統(tǒng)引起的，該系統(tǒng)提高患癌癥和其它條件的風險。相關文章發(fā)表于2014年8月18日的《PNAS》雜志上。

董事教授Michael Smerdon和博士后研究員Peng Mao發(fā)現(xiàn)，當DNA被破壞時，一個特定的蛋白質(zhì)首先必須被“解開扣子”，以方便獲取DNA的“修理隊”。如果沒有蛋白解開這一過程，進入受損位點的這一過程會被染色質(zhì)的緊湊排列的基因和蛋白質(zhì)阻攔。

Smerdon和Mao的發(fā)現(xiàn)是首次記錄了修復過程在染色質(zhì)上是如何發(fā)生的細節(jié)之一。

DNA修復日常需求

Smerdon說，每個人體細胞都會遭受各種各樣的攻擊，每天最多可以創(chuàng)建100,000 個DNA損傷。細胞必須不斷的修復這些損傷，以及迅速產(chǎn)生可替代的DNA和蛋白質(zhì)。

RNA聚合酶就像一個小火車頭，不斷來回地進行DNA的復制遺傳信息。當它達到蛋白質(zhì)是細胞所需的一個基因時，它就會停止，并解開雙鏈DNA，然后復制一條鏈，并將這條鏈發(fā)送到機器中生產(chǎn)新的蛋白質(zhì)。

但是，Smerdon說，當DNA遭到紫外線輻射或有害物質(zhì)損壞時，它就會形成一個堅不可摧的塊狀，使得RNA聚合酶停止。就像鐵軌上的巨石，毫無生命的腫塊阻斷了該基因生產(chǎn)所有的蛋白質(zhì)。除非很快就能夠進行修復，否則細胞就會死亡。

在健康的人群中，酶的維修人員與RNA聚合酶一同移動，并立即沖進去切除損傷和消除痕跡。這就是所謂的轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)修復，或TCT，四個已知的DNA修復系統(tǒng)之一的一個方面。Smerdon說，在任何修復系統(tǒng)中，甚至只有局部缺陷都有可能導致危及生命的病癥。

月球來的孩子

Smerdon的實驗室研究了修復缺陷疾病，如著色性干皮病或XP，在1874年首次發(fā)現(xiàn)作為一個可能的遺傳疾病。被稱為月球來的孩子，XP患者缺乏切除受損DNA的酶，并對紫外線照射非常敏感，甚至在熒光燈下，皮膚都能夠起泡。

他們的皮膚癌發(fā)病率比沒有異常的人們高出2000倍。他們只有在黑暗中才能夠安全。

Smerdon和他的同事還研究科凱恩綜合征，一種TCR缺陷疾病，可導致極端的陽光敏感，神經(jīng)系統(tǒng)退化和過早老化。

其他的DNA修復缺陷也可導致各種各樣的疾病，如白血病，乳腺癌和遺傳性非息肉性大腸癌(導致西方國家大腸癌的一種常見原因)。

松開腰帶

利用酵母和人類細胞，Smerdon，Mao和他們的研究團隊發(fā)現(xiàn)，正常的TCR修復過程有兩個關鍵的步驟，以及一種叫做H2B的染色質(zhì)蛋白質(zhì)在第一步中起著至關重要的作用。

為了幫助修復酶能夠進入被大力保護的DNA中，H2B首先會解開一個較小的蛋白質(zhì)的扣子，就像你在一頓豐富的大餐后放松你的皮帶一樣，這使得DNA鏈放松和分開。隨著鏈的打開，維修人員才有空間進來和清楚損傷區(qū)域。

這較小的蛋白質(zhì)的解開，被稱為deubiquitylation。Smerdon和Mao說，這個過程使得DNA的修復效率更高，并且沒有它的修復是不可能的。

他們的發(fā)現(xiàn)作為進一步研究染色質(zhì)中的DNA修復在很大程度上的未知領域的基礎。他們的目標是更好地了解這一過程在人類身上的工作機理。

基因療法

“即使在基本技術層面上，我也沒有忽視這項研究最終對人體健康而言所能做的，” Smerdon說。

“其中一個正在開發(fā)的治療方法是靶向基因療法，”他說。“如果一個病人有一個特定的基因突變，這個療法會為他們提供一個正常的拷貝來試圖糾正變異基因。雖然它已在某些疾病已經(jīng)成功地做到這一點，但它仍然被修復缺陷案例中研究。”

Mao推測，在未來，有DNA修復問題的人可能會吃一種可以提供修復酶活性的藥物，就可以達到治療的目的。但這個想法還沒有任何臨床試驗。

原文摘要：

UV damage-induced RNA polymerase II stalling stimulates H2B deubiquitylation

Peng Mao, Rithy Meas, Kathleen M. Dorgan and Michael J. Smerdon

Histone H2B monoubiquitylation plays an important role in RNA polymerase II (RNAPII) elongation. Whether this modification responds to RNAPII stalling is not yet known. We report that both yeast and human cells undergo a rapid and significant H2B deubiquitylation after exposure to UV irradiation. This deubiquitylation occurs concurrently with UV-induced transcription arrest and is significantly reduced in a DNA damage-bypassing RNAPII yeast mutant. Consistent with these results, yeast deubiquitylases Ubp8 and Ubp10 are associated with the RNAPII complex. Moreover, simultaneous deletion of Ubp8 and Ubp10 leads to a lack of H2B deubiquitylation after UV exposure. Consequently, nucleotide excision repair at an actively transcribed gene locus is decreased, whereas UV-induced RNAPII degradation is increased in ubp8Δubp10Δ mutant cells. These results indicate that eukaryotic cells respond to RNAPII arrest by deubiquitylating H2B to coordinate DNA repair and RNAPII degradation.

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