ARID1a突變，在許多類型的癌癥當(dāng)中是很常見的，可破壞癌細(xì)胞中的DNA損傷修復(fù)，DNA修復(fù)是一個(gè)復(fù)雜和關(guān)鍵的過程，如果修復(fù)出錯(cuò)可導(dǎo)致癌細(xì)胞發(fā)展。最近，美國德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心研究人員帶領(lǐng)的一項(xiàng)研究表明，在治療某些腫瘤時(shí)，這個(gè)基因也可能是一個(gè)“致命要害”。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《Cancer Discovery》(影響因子15.929)。
近來，ARID1a(AT-rich互動(dòng)結(jié)構(gòu)域蛋白1a)被確定為與癌癥發(fā)展相關(guān)的一個(gè)基因。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，該基因的某些突變，可使一些腫瘤對PARP抑制劑藥物(如奧拉帕尼、veliparib和BMN673)變得敏感，這些藥物可阻斷DNA損傷修復(fù)通路。
本文資深作者、德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心臨床癌癥預(yù)防系助理教授彭廣(Guang Peng)博士指出：“我們的結(jié)果顯示，與其他癌細(xì)胞相比，PARP抑制劑對ARID1a基因缺陷的細(xì)胞更加有效。基于我們所發(fā)現(xiàn)的機(jī)制，我們提出了一種新方法，用于靶定這些突變的癌細(xì)胞。”
根據(jù)The Cancer Genome Atlas，ARID1a在許多類型的癌癥當(dāng)中經(jīng)常發(fā)生突變，并且在一部分卵巢癌(稱為透明細(xì)胞癌)中是最常見的突變基因，超過50%的腫瘤含有這個(gè)基因突變。較高的ARID1A突變率也存在于子宮內(nèi)膜樣癌、胃癌、肝癌和乳腺癌中。
ARID1a是SWI/SNF復(fù)合物的一個(gè)組成部分，SWI/SNF復(fù)合物是一組蛋白質(zhì)，它們可重新排列組織DNA的結(jié)構(gòu)，稱為染色質(zhì)。當(dāng)DNA損傷時(shí)，該復(fù)合物對于識(shí)別這種結(jié)構(gòu)也是重要的，所以細(xì)胞機(jī)械可以進(jìn)行修復(fù)。當(dāng)ARID1a基因缺失或突變時(shí)，癌細(xì)胞就失去了探測和修復(fù)DNA損傷的能力。
在這項(xiàng)研究中，該研究小組首次發(fā)現(xiàn)，ARID1a通過一種精確的機(jī)制，在DNA損傷應(yīng)答中起著一定的作用。他們的研究結(jié)果顯示，它與ATR(在損傷修復(fù)中發(fā)揮熟知作用的蛋白質(zhì))相互作用，并有助于組織損傷部位的DNA結(jié)構(gòu)。
沒有正常的ARID1a功能，DNA損傷修復(fù)就不能高效完成，癌細(xì)胞就對進(jìn)一步破壞關(guān)鍵修復(fù)通路的藥物(例如PARP抑制劑)更加敏感。利用癌細(xì)胞系以及小鼠模型，該研究小組表明，PARP抑制劑能夠明顯更有效地殺死ARID1a缺失或突變的細(xì)胞。
這些發(fā)現(xiàn)將ARID1A基因與BRCA1和BRCA2基因歸為一組，當(dāng)它們發(fā)生突變時(shí)，可賦予PARP抑制劑一種有選擇性的殺傷力。
彭博士解釋說，這表示它可能是一個(gè)重要的治療靶標(biāo)，特別是對透明細(xì)胞癌患者，因?yàn)闃?biāo)準(zhǔn)治療對這種腫瘤不如其他卵巢癌亞型那么有效。該研究還強(qiáng)調(diào)，利用基因組信息來指導(dǎo)腫瘤治療，并為患者確定更精確的療法，是非常重要的。
然而，并不是所有的ARID1a基因都同樣產(chǎn)生突變，也并不是所有的ARID1a基因突變都將以同樣的方式影響其功能。彭博士說，我們需要確定，該蛋白的哪些區(qū)域是DNA損傷應(yīng)答和修復(fù)的關(guān)鍵，因?yàn)椴⒉皇撬袛y帶ARID1a突變的患者都會(huì)對PARP抑制劑敏感。
他們未來的工作將集中于分類那些突變，同時(shí)確定其他方式，來選擇性地靶定攜帶ARID1a突變或SWI/SNF復(fù)合體候補(bǔ)成員的細(xì)胞。
