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慢性乙型肝炎患者血清內(nèi)毒素、IL-4、IL-18水平的變化
　　
ISSN 1009-3079 CN 14-1260/R 世界華人消化雜志 2003年12月15日；11(12)：2041-2042

唐寶璋， 燕奎華， 游晶， 陳紅英，昆明醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院傳染科（云南省昆明市650032）

黃禮云，云南省文山州人民醫(yī)院（云南省文山市  663000）

莊林，昆明市第三人民醫(yī)院（云南省昆明市  650041）

項目負(fù)責(zé)人： 唐寶璋，昆明醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院傳染科（云南省昆明市650032）電話： 0871-5324888-2673

收稿日期： 2003-05-14    接受日期：2003-06-02

【摘要】目的：研究慢性乙型肝炎患者病程中血清內(nèi)毒素(LPS)、IL-4和IL-18水平的變化，探討他們在發(fā)病中的作用。方法：采用鱟試劑基質(zhì)顯色法，檢測血清LPS； 用ELISA法檢測血清IL-4、IL-18，同時檢測ALT等生化指標(biāo)和五型肝炎病原學(xué)指標(biāo)， 慢性乙型肝炎35例，健康對照30名。結(jié)果： 血清LPS、IL-4和IL-18水平于慢性乙型肝炎活動期及緩解期均顯著高于健康對照（t =2.656，P <0.01），活動期明顯高于緩解期（t =2.650，P <0.01）， 活動期三項指標(biāo)均呈正相關(guān)（t =2.672，P <0.01）。結(jié)論： 慢性乙型肝炎病程中內(nèi)毒素、IL-4和IL-18水平的變化及其相互調(diào)節(jié)，影響著慢性乙型肝炎發(fā)病和轉(zhuǎn)歸。

【引言】近年來內(nèi)毒素及細(xì)胞因子形成的免疫網(wǎng)絡(luò)在乙型肝炎(乙肝)發(fā)病機(jī)制中的研究越來越受到重視， 發(fā)現(xiàn)各型乙肝常有不同程度的內(nèi)毒素血癥，一些研究顯示免疫細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子形成的網(wǎng)絡(luò)在乙肝的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸中發(fā)揮著重要作用。新近發(fā)現(xiàn)的IL-18對乙肝發(fā)病也有影響[1]， 本文旨在對慢性乙型肝炎患者病程中血清內(nèi)毒素、IL-4、IL-18水平變化及其相互關(guān)系作一初步研究，以探討他們在發(fā)病中的作用。

1   材料和方法

1.1 材料  全部35例均為住院患者。男30例，女5例，年齡11-78歲，平均39.9±15.6歲。診斷按1995年(北京)第五次全國傳染病與寄生蟲病學(xué)術(shù)會議修訂的病毒性肝炎標(biāo)準(zhǔn)，35例慢性乙型肝炎中，輕度8例，中度17例，重度10例，并設(shè)健康人30名為正常對照。

1.2 方法  全部患者入院后抽取晨間空腹靜脈血3 mL，2 h內(nèi)分離血清，置于-30 °C保存待檢。 內(nèi)毒素檢測采用鱟試驗三肽基質(zhì)顯色法，試劑購自上海伊華臨床醫(yī)學(xué)科技公司。同時用ELISA法檢測IL-4、IL-18，試劑購自美國Sigma公司，ALT等指標(biāo)由本院生化室檢測。用ELISA法檢測甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒學(xué)標(biāo)志，均為單純HBV現(xiàn)癥感染。病程進(jìn)入緩解期時，抽血再次檢測上述指標(biāo)。 健康對照也同法檢測相同指標(biāo)。

統(tǒng)計學(xué)處理  兩組間均數(shù)比較用t檢驗，比較兩組間相關(guān)性用直線相關(guān)分析。

2   結(jié)果

2.1 健康對照與慢性乙型肝炎患者病程中血清  LPS、IL-4、IL-18、ALT水平變化見表1.

表1    慢乙肝患者病程中血清四項指標(biāo)檢測值

組別
 n
 LPS (pg/mL)
 IL-4(pg/mL)
 IL-18(pg/mL)
 ALT(U/L)
 
健康對照組
 30
 0
 23.86±5.16
 36.83±5.56
 NO*
 
慢乙肝組
 
 
活動期
 35
 46.97±13.00ab
 58.71±9.37ab
 149.22±66.93ab
 222.61±220.12b
 
緩解期
 35
 23.73±5.88a
 33.83±6.46a
 53.54±20.85a
 72.10±40.18
 

aP <0.01 vs 對照組； bP <0.01 vs  緩解期； * 未檢測。

2.2 相關(guān)性分析  活動期：LPS與IL-4、IL-18均呈正相關(guān)（r =0.718、0.883，P <0.01）， IL-4與IL-18也呈正相關(guān)（r =0.854，P <0.01）。

3   討論

    肝病時，由于肝臟的屏障功能有輕重不等的損傷，使腸源性內(nèi)毒素滅活不全，故出現(xiàn)不同程度的內(nèi)毒素血癥[2]。 IL-18是新發(fā)現(xiàn)的一種炎性細(xì)胞因子，可由多種細(xì)胞分泌，但主要由激活的單核巨噬細(xì)胞、肝kupffer細(xì)胞等產(chǎn)生，具有介導(dǎo)炎性損傷、免疫調(diào)節(jié)，抗病毒等多種生物學(xué)功能[3,4]。在炎癥反應(yīng)中，IL-18 mRNA以單核巨噬細(xì)胞表達(dá)為主，LPS可導(dǎo)致IL-18 mRNA在外周血單個核細(xì)胞中的表達(dá)顯著增加[5]。 HBV、HCV等病毒感染，內(nèi)毒素刺激，均可激活宿主巨噬細(xì)胞產(chǎn)生更多成熟的IL-18[1]。本文發(fā)現(xiàn)隨肝臟炎癥壞死程度不一升高不同. IL-18與IL-12相似，可激活Th1細(xì)胞，增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能，誘生IFN-g，還活NK細(xì)胞，增強(qiáng)其靶細(xì)胞殺傷作用，促進(jìn)對HBV清除，在清除病毒過程中，同時可引起組織免疫損傷，加重疾病發(fā)展[6-8]。 IL-18是誘導(dǎo)LPS肝損害的重要遞質(zhì)[9]， 內(nèi)毒素可激活巨噬細(xì)胞產(chǎn)生更多IL-18，二者互為因果導(dǎo)致慢性乙型肝炎轉(zhuǎn)為重型肝炎。

IL-4為Th2細(xì)胞因子，在IL-4產(chǎn)生增多，Th2促進(jìn)體液免疫占優(yōu)勢時，乙肝易慢性化[10]。IL-4也是炎癥修復(fù)因子，在肝炎病變中，有炎癥因子IL-18被大量激活，同時炎癥修復(fù)因子也被激活。因此本文結(jié)果顯示慢性乙型肝炎活動期LPS、IL-4和IL-18均明顯升高，其變化呈顯著正相關(guān)，三者可相互調(diào)節(jié)，共同參與發(fā)病。

本研究還表明，經(jīng)護(hù)肝、支持療法治療后病情好轉(zhuǎn)，隨ALT下降，病程進(jìn)入緩解期，炎癥減輕，病變趨于靜息，LPS、IL-4、IL-18均顯著降低. 部分原因可能與IL-18的抗感染、抗病毒作用有關(guān)，使HBV復(fù)制水平降低。Sakao et al [9]認(rèn)為IL-18在介導(dǎo)LPS肝損害的同時，還可顯著下調(diào)TNF-a的產(chǎn)生，因此病變減輕。

本研究顯示在慢性乙型肝炎病程中，內(nèi)毒素、IL-4、IL-18的變化及其相互調(diào)節(jié)影響著慢性乙型肝炎的發(fā)病和轉(zhuǎn)歸，IL-18的抗HBV作用值得研究。

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