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抗腫瘤藥的分類及發(fā)展：
第一部分 抗腫瘤藥分類
1 烷化劑抗腫瘤藥
環(huán)磷酰胺 Cyclophosphamide
塞替派 Thiotepa
司莫司汀 Semustine
鹽酸氮芥 Chlormethine Hydrochloride
白消安（馬利蘭）Busulfan
苯丁酸氮芥 Chlorambucil
氮甲 Formylmerphalan
卡莫司汀 Carmustine
六甲蜜胺Altretamine
洛莫司汀 Lomustine
苯丙氨酸氮芥 DL-Phenylalanine Mustard
硝卡芥 Nitrocaphane
異環(huán)磷酰胺 Ifosfamide
二溴甘露醇 Mitobronitol
2 抗代謝類抗腫瘤藥
阿糖胞苷 Cytarabine
氟尿嘧啶 Fluorouracil
甲氨蝶呤 Methotrexate
羥基脲 Hydroxycarbamide
替加氟 Tegafur
甲異靛 Meisoindigotin
巰嘌呤 Mercaptopurine
3 抗生素類抗腫瘤藥
放線菌素D(更生霉素) Dactinomycin
絲裂霉素 Mitomycin
鹽酸阿霉素 Doxorubicin Hydrochloride
鹽酸平陽霉素 Bleomycin A5 Hydrochloride
鹽酸表柔比星 Epirubicin Hydrochloride
鹽酸吡柔比星 Pirarubicin Hydrochloride
鹽酸柔紅霉素 Daunorubicin Hydrochloride
4 天然來源抗腫瘤藥
高三尖杉酯堿 Homoharringtonine
硫酸長春新堿(醛基長春堿) Vincristine Sulfate
羥喜樹堿 Hydroxycamptothecin
依托泊苷 Etoposide
硫酸長春地辛 Vindesine Sulfate
硫酸長春堿 Vinblastine Sulfate
重酒石酸長春瑞賓 Vinorelbine Bitartrate
紫杉醇 Paclitaxel
長春質(zhì)堿 轉(zhuǎn)移因子 長春瑞賓堿 多烯紫杉醇 莪術(shù)油
人參多糖 秋水仙堿 9-氨基喜樹堿 7-乙基喜樹堿 欖香烯
5 激素類抗腫瘤藥
氨魯米特 Aminoglutethimide
他莫昔芬 Tamoxifen
氟他胺 Flutamide
戈那瑞林Gonadorelin
醋酸亮丙瑞林 Leuprorelin Acetate
來曲唑 Lelrozol
6 其他
卡鉑 Carboplatin
鹽酸丙卡巴肼(甲基巴肼) Procarbazine Hydrochloride
安吖啶 Amsacrine
枸櫞酸達(dá)卡巴嗪 Dacarbazine Citrate
門冬酰胺酶(L-門冬酰胺酶) Asparaginase
順鉑 Cisplatin
鹽酸米托蒽醌 Mitoxantrone Hydrochloride
烷化劑抗腫瘤藥的部分藥物簡介
(1) 環(huán)磷酰胺是一種直接作用于腫瘤細(xì)胞的藥物，對增殖細(xì)胞群的各期均有殺傷作用。進(jìn)入人體后肝臟或腫瘤組織內(nèi)存在的過量磷酰胺酶或磷酸酶水解，釋放出氮芥基而殺傷腫瘤細(xì)胞抑制其生長的作用。異環(huán)磷酰胺在體外無抗癌活性，進(jìn)入體內(nèi)被肝臟或腫瘤內(nèi)存在的磷酰胺酶或磷酸酶水解，變?yōu)榛罨饔眯偷牧柞０返娑鹱饔谩Ｆ渥饔脵C制為與DNA發(fā)生交叉聯(lián)結(jié)，抑制DNA的合成，也可干擾RNA的功能，屬細(xì)胞周期非特異性藥物。本品抗瘤譜廣，對多種腫瘤有抑制作用。
(2) 硝卡介Nitrocaphane化學(xué)名稱為：2-[雙(β-氯乙基)胺甲基]-5-硝基苯丙氨酸，為細(xì)胞周期非特異性藥物，抑制DNA和RNA的合成，對DNA的合成更為顯著。對癌細(xì)胞分裂各期均有影響，對增殖和非增殖細(xì)胞都有作用。對多種動物腫瘤有抑制作用?？沽鲎V廣，毒性較低。
(3) 鹽酸氮芥為雙功能烷化劑，主要抑制DNA合成，同時對RNA和蛋白質(zhì)合成也有抑制作用。其作用機理是氮芥可與鳥嘌呤第7位氮呈共價結(jié)合，產(chǎn)生DNA的雙鏈內(nèi)交叉聯(lián)結(jié)或DNA的同鏈內(nèi)不同堿基的交叉聯(lián)結(jié)，阻止DNA復(fù)制，造成細(xì)胞損傷或死亡。對腫瘤細(xì)胞的G1期和M期殺傷作用最強，大劑量時對各期細(xì)胞均有殺傷作用，屬細(xì)胞周期非特異性藥物。
(4) 司莫司汀為細(xì)胞周期非特異性藥物，對處于G1-S邊界，或S早期的細(xì)胞最敏感，對G2期也有抑制作用。本品進(jìn)入體內(nèi)后其分子從氨甲酰胺鍵處斷裂為兩部分，一為氯乙胺部分，將氯解離形成乙烯碳正離子，發(fā)揮烴化作用，使DNA鏈斷裂，RNA及蛋白質(zhì)受到烴化，這與抗腫瘤作用有關(guān)；另一部分為氨甲?；糠肿?yōu)楫惽杷狨ィ蛟俎D(zhuǎn)化為氨甲酸，以發(fā)揮氨甲?；饔茫饕c蛋白質(zhì)特別是其中的賴氨酸末端的氨基等反應(yīng)，這主要與骨髓毒性作用有關(guān)，氨甲?；€破壞一些酶蛋白使DNA被破壞后難以修復(fù)，這有助于抗癌作用。
(5) 塞替派為細(xì)胞周期非特異性藥物，在生理條件下，形成不穩(wěn)定的亞乙基亞胺基，具有較強的細(xì)胞毒作用。塞替派是多功能烷化劑，能抑制核酸的合成，與DNA發(fā)生交叉聯(lián)結(jié)，干擾DNA和RNA的功能，改變DNA的功能，故也可引起突變。
(6) 六甲蜜胺為嘧啶類抗代謝藥物，主要抑制二氫葉酸還原酶，干擾葉酸代謝，選擇性抑制DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成。為周期特異性藥。
(7) 二溴甘露醇為糖類烷化劑，口服吸收完全，在體內(nèi)釋放氫溴酸后，形成雙環(huán)氧乙烷化合物顯效。具有抑制癌細(xì)胞分裂的作用。
抗代謝類抗腫瘤藥的部分藥物簡介
(1) 氟尿嘧啶進(jìn)入體內(nèi)后轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶脫氧核苷，可抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，阻斷尿嘧啶脫氧核苷轉(zhuǎn)變?yōu)樾叵汆奏っ撗鹾塑?，影響DNA的生物合成，此外，通過阻止尿嘧啶和乳清酸摻入RNA，達(dá)到抑制RNA合成的作用。本品為細(xì)胞周期特異性藥，主要抑制S期細(xì)胞。
(2) 甲氨蝶呤是一種作用于細(xì)胞蛋白質(zhì)合成的抗腫瘤藥，通過抑制二氫葉酸還原酶，使細(xì)胞的DNA合成受阻，對增殖旺盛的腫瘤細(xì)胞作用更強。
(3) 鹽酸阿糖胞苷主要作用于細(xì)胞S增殖期的嘧啶類抗代謝藥物，通過抑制細(xì)胞DNA的合成，干擾細(xì)胞的增殖。阿糖胞苷進(jìn)入人體后經(jīng)激酶磷酸化后轉(zhuǎn)為阿糖胞苷三磷酸及阿糖胞苷二磷酸，前者能強有力地抑制DNA聚合酶的合成，后者能抑制二磷酸胞苷轉(zhuǎn)變?yōu)槎姿崦撗醢?，從而抑制?xì)胞DNA聚合及合成。本品為細(xì)胞周期特異性藥物，對處于S增殖期細(xì)胞的作用最為敏感，對抑制RNA及蛋白質(zhì)合成的作用較弱。
(4) 替加氟為氟尿嘧啶的衍生物，在體內(nèi)經(jīng)肝臟活化轉(zhuǎn)換為氟尿嘧啶而發(fā)揮其抗腫瘤活性，干擾DNA與RNA合成，主要作用于S期，為周期特異性藥物。
(5) 巰嘌呤片屬于抑制嘌呤合成途徑的細(xì)胞周期特異性藥物，化學(xué)結(jié)構(gòu)與次黃嘌呤相似，因而能競爭性地抑制次黃嘌呤的轉(zhuǎn)變過程。本品進(jìn)入體內(nèi)后主要的作用環(huán)節(jié)有二：（1）通過負(fù)反饋作用抑制酰胺轉(zhuǎn)移酶，因而阻止1－焦磷酸－5－磷酸核糖（PRPP）轉(zhuǎn)為1－氨基－5－磷酸核糖（PRA）的過程，干擾了嘌呤核苷酸合成的起始階段。（2）抑制復(fù)雜的嘌呤間的相互轉(zhuǎn)變，即能抑制次黃嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)為腺嘌呤核苷酸及次黃嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)為黃嘌呤核苷酸、鳥嘌呤核苷酸的過程，同時本品還抑制輔酶I（NAD+）的合成，并減少了生物合成DNA所必需的脫氧三磷酸腺苷（dATP）及脫氧三磷酸鳥苷（dGTP），因而腫瘤細(xì)胞不能增殖，本品對處于S增殖周期的細(xì)胞較敏感，除能抑制細(xì)胞DNA的合成外，對細(xì)胞RNA的合成亦有輕度的抑制作用。
(6) 羥基脲是一種核苷二磷酸還原酶抑制劑，可阻止核苷酸還原為脫氧核苷酸，干擾嘌呤及嘧啶堿基生物合成，選擇性地阻礙DNA合成，對RNA及蛋白質(zhì)合成無阻斷作用。周期特異性藥，S期細(xì)胞敏感。
抗生素類抗腫瘤藥的部分藥物簡介
(1) 阿霉素是一種抗腫瘤抗生素，可抑制RNA 和DNA的合成，對RNA的抑制作用最強，抗瘤譜較廣，對多種腫瘤均有作用，屬周期非特異性藥物，對各種生長周期的腫瘤細(xì)胞都有殺滅作用。乳腺癌、肉瘤、肺癌、膀胱癌等其他各種癌癥都有一定療效，多與其他抗癌藥聯(lián)合使用。
(2) 放線菌素D主要作用于RNA，高濃度時則同時影響RNA與DNA合成。作用機理為嵌合于DNA雙鏈內(nèi)與其鳥嘌呤基團結(jié)合，抑制DNA依賴的RNA聚合酶活力，干擾細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄過程，從而抑制mRNA合成。為細(xì)胞周期非特異性藥物，以G1期尤為敏感，阻礙G1期細(xì)胞進(jìn)入S期。
(3) 鹽酸吡柔比星為半合成的蒽環(huán)類抗癌藥，進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)迅速嵌入DNA核酸堿基對間，干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止mRNA合成，抑制DNA聚合酶及DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ（TopoisomeraseⅡ，TopoⅡ）活性，干擾DNA合成。因本品同時干擾DNA、mRNA合成，在細(xì)胞分裂的G2期阻斷細(xì)胞周期、抑制腫瘤生長，故具有較強的抗癌活性。絲裂霉素為細(xì)胞周期非特異性藥物。對腫瘤細(xì)胞的G1期、特別是晚G1期及早S期最敏感，在組織中經(jīng)酶活化后，它的作用似雙功能或三功能烷化劑，可與DNA發(fā)生交叉聯(lián)結(jié)，抑制DNA合成，對RNA及蛋白合成也有一定的抑制作用。
天然來源抗腫瘤藥的部分藥物簡介
(1) 長春花堿酰胺是一種抗腫瘤植物藥，為半合成的長春堿衍生物，屬周期特異性藥，作用于腫瘤細(xì)胞的有絲分裂期。
(2) 喜樹堿是從喜樹的種子或根皮中提煉出的一種生物堿，喜樹是生長在我國南方的落葉植物，分布十分廣泛。喜樹堿是DNA合成抑制劑，對DNA合成期的腫瘤細(xì)胞有較強的殺傷作用。
(3) 紫杉醇Paclitaxel是新型抗微管藥物,通過促進(jìn)微管蛋白聚合抑制解聚,保持微管蛋白穩(wěn)定,抑制細(xì)胞有絲分裂。
(4) 高三尖杉酯堿能抑制真核細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成，使多聚核糖體解聚，干擾蛋白核體糖功能。本品對細(xì)胞內(nèi)DNA的合成亦有抑制作用。
激素類抗腫瘤藥的部分藥物簡介
(1) 戈那瑞林為LH-RH受體拮抗劑。LH-RH是由下丘腦分泌的肽類激素，從下丘腦每隔90分鐘釋放一次LH-RH，與垂體的LH-RH受體結(jié)合生成和釋放LH（黃體生成素）和FSH（促卵泡生成素）。應(yīng)用LH-RH受體拮抗劑后、通過競爭結(jié)合了垂體LH-RH的大部分受體，而使LH，F(xiàn)SH的生成和釋放呈一過性增強，但這種刺激的持續(xù)，會導(dǎo)致受體的吞噬、分解增多，受體數(shù)減少，垂體細(xì)胞的反應(yīng)下降，LH和FSH的分泌能力降低，因而抑制了卵巢雌激素的生成。
其他抗腫瘤藥的部分藥物簡介
(1) 卡伯是第二代鉑類復(fù)合物，它能與DNA結(jié)合，形成交叉鍵，破壞了DNA的功能，使其不能再復(fù)制合成，對生長各期的腫瘤細(xì)胞均有殺傷作用，是一種細(xì)胞周期非特異性藥物。
(2) 鹽酸米托蒽醌通過和DNA分子結(jié)合，抑制核酸合成而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。本品為細(xì)胞周期非特異性藥物。
(3) 順鉑為鉑的金屬絡(luò)合物，作用似烷化劑，主要作用靶點為DNA，作用于DNA鏈間及鏈內(nèi)交鏈，形成DDP～DNA復(fù)合物，干擾DNA復(fù)制，或與核蛋白及胞漿蛋白結(jié)合。屬周期非特異性藥。
(4) 安吖啶和DNA結(jié)合，對腺嘌呤、胸腺嘧啶堿基對的配對有影響。主要抑制DNA合成，對S和G2期細(xì)胞抑制作用較明顯，對RNA的合成影響較小。 |
第二部分 抗腫瘤藥物新進(jìn)展
第一節(jié) 概述
近50年的抗腫瘤藥物研究開發(fā)工作使腫瘤化療取得相當(dāng)?shù)倪M(jìn)步，特別是使血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者生存時間明顯延長，但嚴(yán)重威脅人類生命健康的占惡性腫瘤90%以上的實體瘤的治療尚未達(dá)到滿意的療效，仍有半數(shù)癌癥患者對治療無反應(yīng)或耐藥而最終導(dǎo)致治療失敗。因此，發(fā)現(xiàn)并開發(fā)新型抗腫瘤藥物仍然是藥學(xué)家所必須面對的十分艱巨而長期的使命與挑戰(zhàn)。隨著分子腫瘤學(xué)、分子藥理學(xué)的飛速發(fā)展使腫瘤本質(zhì)得以逐步闡明和揭示；大規(guī)模快速篩選、組合化學(xué)、基因工程等先進(jìn)技術(shù)的發(fā)明和應(yīng)用加速了藥物開發(fā)的進(jìn)程；抗腫瘤藥物的研究與開發(fā)已進(jìn)入一個嶄新的時代。當(dāng)今抗腫瘤藥物的發(fā)展戰(zhàn)略有以下特點：①以占惡性腫瘤90%以上的實體瘤為主攻對象；②從天然產(chǎn)物中尋找活性成分；③針對腫瘤發(fā)生發(fā)展的機制尋找新的分子作用靶點（酶、受體、基因）；④大規(guī)?？焖俸Y選；⑤新技術(shù)的導(dǎo)入和應(yīng)用：組合化學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、計算機輔助設(shè)計、基因工程、DNA芯片、藥物基因組學(xué)等。
抗腫瘤藥物正從傳統(tǒng)的非選擇性單一的細(xì)胞毒性藥物向針對機制的多環(huán)節(jié)作用的新型抗腫瘤藥物發(fā)展，目前國內(nèi)外關(guān)注的抗腫瘤作用的新靶點和相應(yīng)的新型抗腫瘤劑或手段有：①以細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子為靶點：包括蛋白酪氨酸激酶抑制劑、法尼基轉(zhuǎn)移酶（FTase）抑制劑、MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制劑、細(xì)胞周期調(diào)控劑；②以新生血管為靶點：新生血管生成抑制劑；③減少癌細(xì)胞脫落、黏附和基底膜降解：抗轉(zhuǎn)移藥等；④以端粒酶為靶點：端粒酶抑制劑；⑤針對腫瘤細(xì)胞耐藥性：耐藥逆轉(zhuǎn)劑；⑥促進(jìn)惡性細(xì)胞向成熟分化：分化誘導(dǎo)劑；⑦特異性殺傷癌細(xì)胞：（抗體或毒素）導(dǎo)向治療；⑧增強放療和化療療效：腫瘤治療增敏劑；⑨提高或調(diào)節(jié)集體免疫功能：生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑；⑩針對癌基因和抑癌基因：基因治療——導(dǎo)入野生型抑癌基因、自殺基因、抗耐藥基因及反義寡核苷酸、腫瘤基因工程瘤菌。本章就其中一些熱點領(lǐng)域及最新進(jìn)展簡述之。
第二節(jié) 新的抗腫瘤藥物
目前或在相當(dāng)一段時期內(nèi)，傳統(tǒng)細(xì)胞毒性藥物仍將是腫瘤藥物治療的主題。該類藥物的主要缺陷是對實體瘤療效差，不良反應(yīng)大，易產(chǎn)生耐藥性。因此，新型細(xì)胞毒性藥物的特點應(yīng)是①針對實體瘤②從天然產(chǎn)物（植物、海洋生物等）中尋找新的化學(xué)結(jié)構(gòu)和活性成分；③針對關(guān)鍵靶點如拓?fù)洚悩?gòu)酶（TOPO）、微管系統(tǒng)、胸腺嘧啶脫氧核苷酸合成酶（TS）、DNA聚合酶、DNA引物酶等以提高選擇特異性；④克服耐藥性。近10年來，細(xì)胞毒性藥物的研發(fā)取得了顯著的進(jìn)展，美國國家癌癥研究所（NCI）與制藥公司和科研機構(gòu)合作開發(fā)出一批前景良好的新型化合物正在臨床前和臨床I期研究階段。見表15-1
表15-1.NCI正在研究中的細(xì)胞毒性新藥
化合物 性質(zhì)、作用機制 體內(nèi)有效移植瘤 研究階段 合作研究機構(gòu)
PX-52-1（NSC607097） TOPO I、II抑制
人乳癌、黑色素瘤等 臨床I期 日本協(xié)和發(fā)酵
Rebeccamycin analogue TOPO I、II抑制 小鼠白血病、黑色素瘤 臨床I期 Bristol Myers
Penclomedine(NSC338720) DNA合成抑制劑 人、鼠乳癌 臨床I期 Ben Venue Lab.
O6Benzylguanine(芐基鳥嘌呤) DNA烷基轉(zhuǎn)移酶 人結(jié)腸癌、膠質(zhì)瘤 臨床I期
Bezelesin(NSC615291) DNA合成抑制劑 人腎癌、結(jié)腸癌、乳癌 臨床I期
SarCNU(NSC354432) DNA合成抑制劑 人膠質(zhì)瘤、結(jié)腸癌 臨床前期 Pharmacia Upjohn
Dolastatin10(NSC376128) 抑制微管聚合 人乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌 臨床I期 Knoll
Phizoxin(NSC376128) 抑制微管聚合 臨床I期 日本藤澤
506U78(NSC686673) 干擾鳥嘌呤代謝 白血病、T細(xì)胞淋巴瘤 臨床I-II期 Glaxol Wellcome
5-Ethynyluracil(NSC687296) 雙氫嘧啶脫氫酶
ODCC(NSC668281) 打斷DNA鏈 人肝癌、前列腺癌 臨床前 日本麒麟
KPN5500(NSC650426) 不明 人胃癌、乳腺癌、結(jié)腸癌 臨床I期
一． 抗腫瘤烷化劑
1． 四氮烯類藥物（Tetrazines）
1．1米托唑胺（Mitozolomide）米托唑胺是雙功能烷化劑氯乙基重氮的前體藥物，在臨床前期腫瘤試驗及移植人類腫瘤的無胸腺小鼠研究中發(fā)現(xiàn)其抗瘤譜很廣，骨髓抑制是該藥的嚴(yán)重毒性，配合自體骨髓解救，其最高劑量可達(dá)400mg/m2。
1．2替莫唑胺（temozolomide）替莫唑胺的臨床評價工作正在進(jìn)行，在英國，I期臨床試驗發(fā)現(xiàn)每日分5次口服的給藥方案有效，對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤有效，亦用于黑色素瘤。
1．3特洛西酮（Teroxirone,TGT）專供胸腹膜腔注射治療癌性胸腹水。
2。硫酸酯類：Clomesone,Cyclodisone。
3．生物還原性烷化劑：KW2148：是MMC的雙硫鍵化合物，適用于對絲裂霉素（MMC）耐藥者，用量100mg/m2。
二．未分類抗腫瘤烷化劑：
阿多來新（adozelesin）阿多來新是人工合成抗生素CC-1065的一種類似物。CC-1065是從一種鏈絲菌培養(yǎng)液中分離得到的具有極強細(xì)胞毒作用的抗生素，有3種類似物adozelesin, bizelesin, carzelesin正在臨床試驗中。其作用機制獨特，研究發(fā)現(xiàn)阿多來新對很多種腫瘤模型有效，通常靜脈給藥，循環(huán)中清除快；劑量限制性毒性是骨髓抑制，目前已進(jìn)入III期臨床研究階段。
三．鉑類：
順鉑腎毒性較大，第三代鉑類抗癌藥物奧沙利鉑（oxaliplatin）和萘達(dá)鉑（nedaplatin）在臨床試驗中取得了良好的效果。一項國際多中心臨床III期試驗表明奧沙利鉑與5-FU聯(lián)合應(yīng)用，對大腸癌的總緩解率超過50%。目前，奧沙利鉑已被認(rèn)為是治療晚期大腸癌的一線藥，與TOPOI和TS抑制劑的聯(lián)合化療試驗正在美國、歐洲、中國等地進(jìn)行。奧沙利鉑（oxaliplatin）腎毒性比順鉑小，奧沙利鉑的劑量限制毒性是感覺神經(jīng)病變，這種副作用有來年各種形式：一種是肢端感覺遲鈍，給藥后不久即可出現(xiàn)，通常幾天內(nèi)消失，如反復(fù)給藥，癥狀持續(xù)時間將延長，但無長期性和累積性。第二種神經(jīng)病變主要累積肢端，oxaliplatin的毒性反應(yīng)還有惡心、嘔吐，骨髓抑制不常見也不嚴(yán)重。JM216 和萘達(dá)鉑（nedaplatin）也有相當(dāng)?shù)寞熜?。萘達(dá)鉑的腎臟毒性較小，臨床II期試驗表明其對肺癌、頭頸部惡性腫瘤、睪丸和女性生殖系統(tǒng)腫瘤有明顯的療效。
四．抗代謝藥物：新型抗葉酸藥物：
胸腺嘧啶脫氧核苷酸合成酶（TS）把單磷酸脫氧尿嘧啶（dUMP）轉(zhuǎn)換成單磷酸胸腺嘧啶（TMP），是DNA合成過程中的關(guān)鍵酶之一。近年來發(fā)展了一系列新的TS特異性抑制劑，其中最著名的是raltitrexed (Tomudex)。
1. Raltitrexed是水溶性的TS特異性抑制劑，不影響RNA合成等其他細(xì)胞內(nèi)生命活動，因而不良反應(yīng)較小。臨床試驗中單藥或與其他抗癌藥及放療聯(lián)用，對頭頸部惡性腫瘤、前列腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、軟組織肉瘤、白血病等有較理想的療效。
TOMUDEX（ZD1694）正在進(jìn)行臨床II/III期試驗，3mg/m2靜脈輸注5分鐘，每三周一次，晚期乳腺癌患者中總有效率為25%，毒副反應(yīng)主要為白細(xì)胞減少、轉(zhuǎn)氨酶升高。
2. 雙去氮四氫葉酸（LTX，DDA-THF）：即洛美曲沙（lometrexol），還能抑制甘氨酰胺核苷酸轉(zhuǎn)移酶（GAR），對肺鱗癌、卵巢癌和惡性纖維組織細(xì)胞瘤有效，目前正在進(jìn)行II期臨床研究。
3．乙基去氮氨喋呤（EDX，EDAM伊打曲沙）：用量80 mg/m2，每5周一次，對非小細(xì)胞肺癌有效。
4．甲基四氫高葉酸（5MTHHF）：還可抑制蛋氨酸合成酶，毒副反應(yīng)為骨髓抑制和粘膜炎，用量2.5mg/m2，每5周一次。
5．三甲氧苯氨喹唑啉（Trimetrexate,TMX,TMQ,三甲曲沙）：對頭頸癌、胃癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌等有效，用量8-12mg/m2，每5周一次。
6．Piritrexin(PTX,比曲克辛，哌利特森)：對泌尿道上皮腫瘤較有效，最大耐受劑量為170mg/m2，毒性主要是骨髓抑制。
五．拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑
真核細(xì)胞DNA的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)有兩類關(guān)鍵酶TOPOⅠ和TOPOⅡ調(diào)節(jié)，這兩類酶在DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、重組，以及在形成正確的染色體結(jié)構(gòu)、染色體分離、濃縮中發(fā)揮重要作用。
1． TOPOⅠ抑制劑：主要為喜樹堿（Camptothecin）類化合物，近年發(fā)展了2個新的喜樹堿類藥物，即拓?fù)涮乜希╰opotecen）和依連洛特肯(irinotecan).
1． 1拓?fù)涮乜希╰opotecen）：即9-二甲胺甲基10-羥喜樹堿。臨床上主要對卵巢癌、乳腺癌、小細(xì)胞和非小細(xì)胞性肺癌、宮頸癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌等療效較好，用量1.5 mg/m2，每天一次，連用五天，每3- 4周重復(fù)。
1． 2依連洛特肯(irinotecan)：喜樹堿11（CPT-11），為水溶性，體內(nèi)受酶解成SN38而顯效，毒性主要為骨髓抑制，用量100mg-150 mg/m2，每周一次。
其它TOPOⅠ抑制劑還有9A-Camptothecin,Campotosar,DX-8951等。由于TOPOⅠ與DNA片斷的共價結(jié)合及非共價復(fù)合物的三維晶體結(jié)構(gòu)已于最近闡明，新TOPOⅠ抑制劑的尋找又成為熱點，發(fā)展喜樹堿類藥物的口服制劑以提高治療指數(shù)也顯得越來越重要。
2．TOPOⅡ抑制劑：TOPOⅡ抑制劑種類較多，近年來臨床上療效較好的有DNA嵌入型的阿霉素衍生物去甲柔紅霉素（idarubicin）、吡喃阿霉素（pirarubicin）和非DNA嵌入型的鬼臼毒素類藥物鬼臼噻芬甙（reniposid,VM-26，Vumon）等。原有抑制劑的改造又發(fā)現(xiàn)了一批新的TOPOⅡ抑制劑，如蒽環(huán)類抗生素MX2,AD32,AD198，AD312,吡啶并咔唑衍生物 S-16020-2都進(jìn)入了臨床研究階段。
3．DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶TOPOⅠ和TOPOⅡ雙重抑制劑：9-甲氧基吡唑啉吖啶（pyrazoloacridine,PZA）是為治療生長緩慢的實體瘤而合成的一類化合物；可嵌入DNA導(dǎo)致DNA的單鏈和雙鏈斷裂，單藥II期臨床研究顯示PZA對實體瘤可能有廣泛的應(yīng)用前景，PZA具有對低氧細(xì)胞和靜息期細(xì)胞及多藥抗性細(xì)胞的毒性特點，與順鉑合用有協(xié)同的細(xì)胞毒作用，對于過度表達(dá)P-糖蛋白和多藥抗性蛋白而產(chǎn)生抗藥性的腫瘤細(xì)胞仍然有效。
中國科學(xué)院上海藥物研究所最近從藥用植物紅根草中提取到有效成分，經(jīng)修飾后得到一個全新的抗腫瘤化合物沙爾威辛（salvicine）,也是TOPOⅡ抑制劑，體內(nèi)外實驗顯示其對肺癌、胃癌等療效明顯，現(xiàn)已完成臨床前研究工作。
六． 微管蛋白活性抑制劑
有大量的天然與合成化合物能干擾微管蛋白的功能。它們主要是與微管作用抑制微管聚合，使紡錘體無法形成從而使細(xì)胞分裂停止在有絲分裂中期；或是促進(jìn)微管聚合、抑制微管解聚而抑制細(xì)胞分裂。微管蛋白活性抑制劑是最有效的抗腫瘤藥物之一。
1.抑制微管聚合藥物：失碳長春堿（5’去甲去氫長春堿，NVB，VRB）為長春堿的半合成品，其特點是在保持抑制腫瘤微管形成作用的同時對神經(jīng)軸索微管的抑制較輕，故神經(jīng)毒性比較小。體外對非小細(xì)胞肺癌抑制作用強，體內(nèi)分布在肺組織的藥物濃度高，臨床多用于非小細(xì)胞肺癌，單用有效率為30%，常與DDP、5FU合用，有效率高達(dá)65%；對乳腺癌有效，單用有效率可達(dá)46%，與ADM、5FU合用，初治病人有效率達(dá)40-50%，復(fù)治病人有效率達(dá)15%以上；用量25-30mg/m2每周一次。
利索新（Rhizoxin）：由霉菌Rhizopus sinensis培養(yǎng)液中提取，在ng濃度水平即達(dá)到IC50效應(yīng),目前尚在試驗中。
2抑制微管解聚藥物：紫杉醇（Taxol,Paclitaxel）類藥物是近年來發(fā)現(xiàn)的新作用機制的細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物，從短葉紫杉(Taxus brevifolia)及中國紅豆杉樹皮提取，產(chǎn)量低；因其化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，人工合成存在諸多困難。紫杉醇及其衍生物紫杉特爾（docetaxel,Taxotere）能促使微管蛋白迅速聚集成微管，并結(jié)合到微管上抑制微管的解聚，從而使細(xì)胞有絲分裂終止。臨床上對卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、頭頸部惡性腫瘤等有顯著療效。單藥用藥對乳腺癌有效率可達(dá)56%，可與ADM、CTX、DDP等合用，有效率可高達(dá)94%，用量135-175 mg/m2每3—4周一次。由于紫杉醇的溶解度很低，注射劑中需加入大量聚氧乙基蓖麻油（Cremophor EL）助溶，因而可能易過敏；不良反應(yīng)大和耐藥性的產(chǎn)生，許多研究機構(gòu)正在探尋新的紫杉醇衍生物，并開發(fā)緩釋等紫杉醇等紫杉醇新劑型。
七 胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子為靶點的抗腫瘤藥物
細(xì)胞的活性受外部信號控制，外部信號轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)部引起細(xì)胞內(nèi)一系列反應(yīng)，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)包括多種細(xì)胞內(nèi)途徑，最經(jīng)典的為絲裂原活化的蛋白激酶（MAPK）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，在腫瘤生長、轉(zhuǎn)移過程中起重要作用的一些生長因子及其受體都是通過MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路起作用的。
1．絲裂原活化的蛋白激酶（MAPK）抑制劑Sebolt-Leopold等證明抑制MAPK信號傳導(dǎo)通路在體外可使腫瘤細(xì)胞恢復(fù)到非轉(zhuǎn)化的表型，體內(nèi)則能抑制腫瘤的生長。激活的MAPK表達(dá)水平增高已在人的多種腫瘤細(xì)胞中檢測到，包括乳腺癌、惡性膠質(zhì)瘤和腎、結(jié)腸、肺原發(fā)性腫瘤。細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常，導(dǎo)致惡性腫瘤快速增殖、無限生長。針對MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的各個環(huán)節(jié)研究MAPK通路特異性抑制劑，從理論上講能夠從根本上防治惡性腫瘤，。Sebolt-Leopold等測定了MEK的一個新抑制劑PD184352的性質(zhì)，證明其特異性地抑制MEK1，并且在相對低濃度下阻止多種腫瘤細(xì)胞的MAPK活化。然而，鑒于MAPK通路在從免疫反應(yīng)和神經(jīng)細(xì)胞功能到卵母細(xì)胞成熟的正擦黑能夠信號傳遞中無處不在的廣泛作用，評價MEK抑制劑對正常生理活動的潛在負(fù)效應(yīng)是非常重要的。以下介紹兩類研究最活躍、進(jìn)展較快的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中關(guān)鍵酶的抑制劑。
2．蛋白酪氨酸激酶（PTK）抑制劑 PTK是一組能催化ATP上的磷酸基轉(zhuǎn)移到許多重要的蛋白質(zhì)的酪氨酸殘基上使其磷酸化，從而激活各種底物酶，通過一系列反應(yīng)影響細(xì)胞的生長、增殖和分化。真核細(xì)胞的生長因子如EGF、PDGF、胰島素的受體和許多癌基因的表達(dá)產(chǎn)物都具有PTK活性。多種腫瘤細(xì)胞PTK活性異常增高，因此PTK 是一個具有非常重要意義的抗腫瘤靶點。目前PTK抑制劑主要有黃酮類、肉桂酰胺類、苯乙烯類、芪和苯胺類、二底物型抑制劑、吡哆嘧啶類、吡哆并喹唑啉和聯(lián)硒雙吲哚類等。來源于天然產(chǎn)物的有三羥異黃酮，erbstatin, lavendustin A, herbimycin A 等；其中erbstatin是PTK的雙底物競爭性抑制劑；herbimycin A則是一種不可逆的共價抑制劑；這種奇特的作用方式將為發(fā)展新型PTK抑制劑提供思路。合成的PTK抑制劑有tyrphostin, 它是基于erbstatin和酪氨酸的結(jié)構(gòu)設(shè)計的,隨后有發(fā)展了多種結(jié)構(gòu)各異的抑制劑。迄今為止已證明許多PTK抑制劑有抗癌活性，部分可誘導(dǎo)白血病細(xì)胞分化，PTK抑制劑與其他抗癌藥物合用治療癌癥也取得了一些可喜的成果。小分子肽類受體酪氨酸激酶（RTK）抑制劑的研究已取得顯著的進(jìn)展，如具有RTK活性的表皮生長因子（EGF）受體小分子肽類抑制劑PD158780、PD169540、CL387785、ZD1839、CP358744、CGP59326、CGP59326-A等在體內(nèi)外試驗中顯示出很強的抗腫瘤活性，已準(zhǔn)備進(jìn)入臨床試驗；具有RTK活性的血小板源性生長因子（PDGF）受體小分子肽類抑制劑PD-166285可明顯延長荷瘤裸鼠的生存時間；SU-101已進(jìn)入III期臨床試驗，且因其能增加細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物BCNU的作用，正在準(zhǔn)備將兩藥合用進(jìn)行II期臨床試驗。
3．法尼基轉(zhuǎn)移酶（FTase）抑制劑 Ras基因的表達(dá)產(chǎn)物Ras蛋白存在于多種腫瘤中，Ras蛋白是一種三磷酸鳥苷（GTP）的結(jié)合蛋白，調(diào)控細(xì)胞的有絲分裂。Ras蛋白在細(xì)胞的增殖和惡性轉(zhuǎn)化方面起重要作用，其最終須與胞漿膜結(jié)合才能發(fā)揮生物學(xué)作用，從胞漿到胞膜需要Ras蛋白的翻譯后修飾,即從半胱氨酸殘基法尼基化開始, 法尼基后,3個C末端的氨基酸殘基被蛋白酶水解; 法尼基集團的結(jié)合使分子容易插到胞膜中,這是Ras成熟必須的第一步.FTase是近年來發(fā)現(xiàn)的與Ras蛋白異戊二烯化修飾密切相關(guān)的一種必需酶，抑制FTase活性，阻止Ras蛋白的法尼基化，可以有效地抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。正在進(jìn)行臨床前和臨床研究的FTase抑制劑（FTIs）可分為：①法尼基二磷酸（FPP）競爭性FTase抑制劑（FPP competitive FTIs）:FPP是FTase 的作用底物之一，被FTase的α亞基所識別，法尼基轉(zhuǎn)移到受體肽上需與Mg2+ 配位，這一機制為設(shè)計FTIs提供了思路。這類FTIs如Manumycin A,L-704272,BMS-186511,J-104871等正在進(jìn)行臨床前研究。②CAAX-competitive FTIs: FTase催化的法尼基反應(yīng)是在C端具有CAAX序（其中C為半胱氨酸，A常為脂肪類氨基酸，X常為甲硫氨酸、絲氨撒、丙氨酸、谷氨酸）的Ras蛋白，如K-RasB,K-RasA,N-Ras,H-Ras等?；谒鐲AAX的結(jié)構(gòu)特征與酶構(gòu)象上的適應(yīng)性，現(xiàn)已設(shè)計并合成了具有FTase識別與結(jié)合的Ras蛋白C端CAAX序四肽結(jié)構(gòu)特征的肽模擬物，如L-739749，L-739550，L-744832，L-745631，F(xiàn)TI-276，F(xiàn)TI-277，Sch-44342,Sch-54329,Sch-66336,Sch-59228等。可抑制有H-Ras,K-Ras和N-Ras突變的惡性腫瘤。其中Sch-66336已進(jìn)入臨床I期研究。
八．腫瘤新生血管生成（TA）抑制劑
原發(fā)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移是依賴于新血管生成（angiogenesis）的。腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移是腫瘤治療失敗的主要原因。以腫瘤的血管生成的各個環(huán)節(jié)及其發(fā)生過程中的生化改變?yōu)榘悬c，開發(fā)和研究抑制血管生成，有效地阻止腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移的藥物——TA抑制劑是當(dāng)今新型抗腫瘤藥物研究最活躍的領(lǐng)域之一?？傮w來說，血管生成抑制劑有如下4種作用途徑：①阻斷內(nèi)皮細(xì)胞降解周圍基質(zhì)的能力；②直接抑制內(nèi)皮細(xì)胞的功能；③阻斷血管生成因子的合成和釋放，拮抗其作用；④阻斷內(nèi)皮細(xì)胞表面整合素的作用。TA抑制劑具有諸多優(yōu)點：1腫瘤發(fā)生時，血管形成已被啟動，故具有較高的特異性；2血管內(nèi)皮細(xì)胞暴露于血流中，藥物能直接發(fā)揮作用，劑量小、療效高、不良反應(yīng)?。?內(nèi)皮細(xì)胞基因表達(dá)相對穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥性。目前已有20余種TA抑制劑分別進(jìn)入I-III期臨床試驗，大致可分為5大類，見表15-2。
表15-2臨床試驗中的血管生成抑制劑
類別 化合物/作用機制 研究階段 研制機構(gòu)
1. 1.調(diào)節(jié)基質(zhì)反應(yīng)抑制基底膜降解的藥物 Marimastat 臨床III期：胰腺癌、乳腺癌 British Biotech
AG3340 臨床III期：前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌 Agouron
Neovastat 臨床III期：非小細(xì)胞肺癌 Aetema
CGS27023A 臨床I/II期 Novartis
COL-3 臨床I期 Collagenex
BMS-27529 臨床I期 Bristol-Myers Squibb
直接抑制內(nèi)皮細(xì)胞的藥物 TNP470/抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖 臨床II期：成人實體瘤晚期 TAP Pharmaceut
Thalidomide /未知 臨床II期:Kaposi肉瘤、乳腺癌 Commercially available
Squalamine/抑制H/Na交換 臨床I期 Magainin
CA4P/誘導(dǎo)增殖的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡 臨床I/II期 Oxigene
Endostatin/抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖 臨床I期 EntreMed/BMS
抑制血管生長因子活化的藥物 VEGF單克隆抗體 臨床II/III期：肺癌、乳腺癌、前列腺癌 Genetech
SU5416/阻滯VEGF受體信號 臨床I/II期：Kaposi肉瘤，實體瘤 Sugen.Inc
SU6668/阻滯VEGF, FGF, EGF受體信號 臨床I期 Sugen.Inc
PTK787/ZK22584/阻滯VEGF受體信號 臨床I/II期 Novartis
IFN-α/抑制Bfgf,VEGF產(chǎn)生 臨床II/III期 Commercially available
抑制內(nèi)皮細(xì)胞特異性整合素的藥物 Vitaxin/αVβ3人源化單克隆抗體 臨床II期
Ixsys
EMD121974/αVβ3小分子拮抗劑 臨床III期 Merck
其它 PF4/抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖 臨床II期
Repligen
羧基氨咪唑/抑制鈣內(nèi)流 臨床III期 NCI
IM862/未知 臨床III期 Cytran
蘇拉明 臨床II期 Parke-Davis
IL-12 臨床II期 Genetics.Inc
DS-4152 臨床II期 Daiichi
ZD-0101/CM101 臨床II期 Zeneca
AE-941 臨床II期 AEtema
以此策略為基礎(chǔ)研制開發(fā)的抗腫瘤藥物—TA抑制劑將不同于傳統(tǒng)的細(xì)胞毒類藥物。血管生成抑制劑直接作用于運動的及增殖的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，特異性高的TA抑制劑不太可能造成骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)或脫發(fā)等傳統(tǒng)化療藥物的毒副反應(yīng)，但由于其對腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞及正常血管內(nèi)皮細(xì)胞并無特異的選擇性，因此對傷口愈合及女性生殖系統(tǒng)的生理功能（如月經(jīng)和妊娠）可能會有一定影響。TA抑制劑使生長的毛細(xì)血管床退化是一非常緩慢的過程，因此其給藥方案將是長期的；相對于溶瘤而言，研究證實，TA抑制劑在引起新生血管退化的同時可以引起瘤體的消退。人的抗血管生成治療始于1988年，目前大約有20中血管生成抑制劑已進(jìn)入臨床試驗。大部分I、II期臨床試驗主要觀察藥物的安全性、給藥劑量、副作用及初步療效，III期臨床主要考察藥物的有效性。所有患者在治療中均離不開常規(guī)的治療，即一半患者接受常規(guī)治療同時給予血管生成抑制劑，另一組患者接受常規(guī)治療的同時給予安慰劑。Endostatin和angiostatin雖是目前已知的較強的內(nèi)源性血管生成抑制劑，但目前二者均未用于臨床研究，原因是無法獲得足量的這些小分子蛋白，生產(chǎn)高純度安全制劑的工藝有待進(jìn)一步完善。綜上所述，TA抑制劑的應(yīng)用將成為控制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的一個重要策略，選擇合理的治療時機和治療方案，與化療、療的聯(lián)合應(yīng)用，是提高傳統(tǒng)化、放療的療效并使處于腫瘤消退期的患者微轉(zhuǎn)移處于靜息狀態(tài)，從而控制腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。
九.耐藥逆轉(zhuǎn)劑（RRA）
臨床化療失敗的重要原因是腫瘤細(xì)胞對化療藥物產(chǎn)生耐藥性，大多數(shù)腫瘤患者的死因與耐藥直接或間接相關(guān)。因此，尋找耐藥逆轉(zhuǎn)劑是抗腫瘤藥物研究的重要策略之一。腫瘤耐藥多為多藥耐藥（MDR），也有單藥耐藥，產(chǎn)生的可能原因是藥物代謝障礙、DNA修復(fù)機制障礙、DNA多聚酶活性改變等。另外，耐藥是凋亡抑制的表現(xiàn)。一些與凋亡抑制相關(guān)的癌基因（如bcl-2,bcr/abl,NF-κB等）的表達(dá)產(chǎn)物可阻斷或阻礙多種因素（如化療藥物、輻射、激素等）誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生耐藥性。理想的MDR逆轉(zhuǎn)劑應(yīng)該具備以下條件：①安全，對正常組織毒性??；②在體內(nèi)及腫瘤組織能達(dá)到體外有效濃度；③本身具有一定的抗腫瘤活性；④穩(wěn)定，體內(nèi)半衰期長；⑤其代謝物也有效。多藥耐藥逆轉(zhuǎn)戰(zhàn)略為：以Pgp及上述耐藥相關(guān)蛋白為作用靶點，篩選設(shè)計合成耐藥相關(guān)蛋白逆轉(zhuǎn)劑；尋找耐藥腫瘤有效的凋亡誘導(dǎo)劑。目前正在研究中的作用于Pgp的逆轉(zhuǎn)劑有：①鈣拮抗劑，主要有verapamil及其衍生物等，在mdr1翻譯水平抑制Pgp合成及其活性，部分藥物已在臨床使用；②鈣調(diào)蛋白拮抗劑，包括chlorpromazine等吩噻嗪類衍生物以進(jìn)入臨床試驗；③環(huán)孢菌素類：環(huán)孢菌素A及其結(jié)構(gòu)類似劑PSC833，SDZ280-466等，阻斷P-glycoprotein,能改變抗癌藥物的藥代動力學(xué)，以顯示出良好的臨床應(yīng)用前景；④喹啉類：quinidine等已進(jìn)入臨床試驗；⑤抗雌激素類化合物：其中tamoxifen研究較深入，tamoxifen與verapamil聯(lián)用療效更好。以上藥物療效報道不一，不良反應(yīng)較大。其它耐藥逆轉(zhuǎn)劑有：①反義核酸與核酶：針對mdr1的反義核酸或核酶，破壞腫瘤細(xì)胞Pgp mRNA的表達(dá)；臨床應(yīng)用需要合適的轉(zhuǎn)移載體；②細(xì)胞因子TNF-α；③GSH耗竭劑VitaminK3, BSO(丁硫氨酸亞砜胺)；④蛋白藥物交聯(lián)劑等。
結(jié)語
人類經(jīng)過近五十年的不懈努力，惡性腫瘤的藥物治療已取得巨大進(jìn)步。分子生物學(xué)的飛速發(fā)展以及對惡性腫瘤發(fā)生演進(jìn)過程的深入認(rèn)識和研究正在逐步揭示惡性腫瘤的本質(zhì)，抗腫瘤藥物研發(fā)已進(jìn)入一個新的階段。紫杉醇等藥物的研究成功，表明繼續(xù)尋找有新作用機制及獨特化學(xué)結(jié)構(gòu)的細(xì)胞毒性藥物仍有重要意義。新型抗腫瘤藥物如生長因子抑制劑、腫瘤血管生成抑制劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑、端粒酶抑制劑、基因工程藥物等有著美好的研究開發(fā)前景，從而最終達(dá)到根治惡性腫瘤的目標(biāo)。
第三部分 蛋白酪氨酸激酶——前景光明的抗腫瘤靶點
第一節(jié) 前言
癌癥極大威脅人類健康，抗腫瘤研究是當(dāng)今生命科學(xué)中極富挑戰(zhàn)性且意義重大的領(lǐng)域。目前，臨床上常用的抗腫瘤藥物主要是細(xì)胞毒類藥物，這類抗癌藥具有難以避免的選擇性差、毒副作用強、易產(chǎn)生耐藥等缺點。近年來，隨著生命科學(xué)研究的飛速進(jìn)展，惡性腫瘤細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞周期的調(diào)、細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)、血管生成以及細(xì)胞與胞外基質(zhì)的相互作用等各種基本過程正在被逐步闡明。以一些與腫瘤細(xì)胞分化增殖相關(guān)的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵酶作為藥物篩選靶點，發(fā)現(xiàn)選擇性作用于特定靶點的高效、低毒、特異性強的新型抗癌藥物已成為當(dāng)今抗腫瘤藥物研究開發(fā)的重要方向。
蛋白酪氨酸激酶是一類具有酪氨酸激酶活性的蛋白質(zhì)，可分為受體型和非受體型兩種，它們能催化ATP上的磷酸基轉(zhuǎn)移到許多重要蛋白質(zhì)的酪氨酸殘基上，使其發(fā)生磷酸化。蛋白酪氨酸激酶在細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中占據(jù)了十分重要的地位，調(diào)節(jié)著細(xì)胞體內(nèi)生長、分化、死亡等一系列生理化過程。
蛋白酪氨酸激酶功能的失調(diào)則會引發(fā)生物體內(nèi)的一系列疾病。已有的資料表明，超過50%的原癌基因和癌基因產(chǎn)物都具有蛋白酪氨酸激酶活性，它們的異常表達(dá)將導(dǎo)致細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)發(fā)生紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。此外，酪氨酸基酶的異常表達(dá)還與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，腫瘤新生血管的生成，腫瘤的化療抗性密切相關(guān)。因此，以酪氨酸激酶為靶點進(jìn)行藥物研發(fā)成為國際上抗腫瘤藥物研究的熱點，為此投入的研究經(jīng)費也是其它任何一個非傳統(tǒng)的腫瘤靶點所無法匹敵的。
目前為止，已有十多種蛋白酪氨酸激酶抑制劑和抗體進(jìn)入I-Ⅱ期臨床試驗階段，個別的已經(jīng)上市，并取得了令人鼓舞的治療結(jié)果。基中，Genentech公司和羅氏藥廠聯(lián)合研究和生產(chǎn)的HerceptinTM(Trastuzumab)是一種抗酪氨酸激酶受體HER2/neu的人源化的單克隆抗體。1998年，美國食品的藥物管理局（Food and Drug Administration, FDA）正式批準(zhǔn)Herceptin用于治療某些HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。2001年5月，N ovartis公司研發(fā)的針對酪氨酸激酶Bcr-Abl的抑制劑GleevecTM (imatinib mesylate)由于對治療慢性髓樣白血?。╟hronic myelogenous leukemia,CML）具有非常好的療效，尚未完成Ⅲ期臨床就被FDA批準(zhǔn)提前上市，用于治療費城染色體呈陽性（Philadelphia chromosome – positive, Ph+）的慢性髓樣白血病患者，引起了巨大的轟動。GleevecTM是第一個在了解癌癥的病因后鴿是設(shè)計開發(fā)，并取得了顯著成效和的腫瘤治療藥物，它的研發(fā)成功可以說是癌癥治療的一個里程碑。這一重大成就被美國《科學(xué)》雜志列入2001年度十大科技新聞。紐約《時代》雜志將其作為雜志的封面，稱GleevecTM 開創(chuàng)了藥物研發(fā)的新時代。2002年2月，美國FDA又批準(zhǔn)GleevecTM 用于胃腸基質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumors, GLST）的治療。2002年7月，AstraZeneca公司研發(fā)的IressaTM (ZD1839又被美國FDA批準(zhǔn)用于治療經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)含鉑類方案和紫杉萜化療后仍然繼續(xù)惡化的終未期非小細(xì)胞肺癌患者，這也是第一種用于實體瘤治療的針對特定靶點挑戰(zhàn)分子酪氨酸激酶抑制劑。
Herceptin，Gleevec以及Iressa的上市進(jìn)一步證明了以特定靶點尤其是以酪氨酸激酶為靶點進(jìn)行抗腫瘤藥物的研發(fā)是21世紀(jì)最有可能獲得突破性進(jìn)展的抗腫瘤藥物領(lǐng)域，具有十分廣闊的前景。本文將就酪氨酸激酶在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用，以及靶向于酪氨酸激酶的小分子抑制劑及抗體研發(fā)的最新進(jìn)展做一終述。
第二節(jié) 受體型酪氨酸激酶與腫瘤
目前至少已有近六十種分屬20個家族的受體酪氨酸激酶被子識別。所有受體酷氨酸激酶都屬于I型膜蛋白，其分子具有相似的拓樸結(jié)構(gòu)：糖基化的胞外配體結(jié)合區(qū)，疏水的單次跨膜區(qū)，以及胞內(nèi)的酪氨酸激酶催化結(jié)構(gòu)域及調(diào)控序列。不同受體酪氨酸激酶結(jié)合，將導(dǎo)致受體發(fā)生三聚化，并進(jìn)一步使受體胞內(nèi)區(qū)特異的受體酪氨酸殘基發(fā)生自身磷酸化或交叉磷酸化，從而激活下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。許多腫瘤的發(fā)生、發(fā)展都與酪氨酸激酶的異常表達(dá)有著極其密切的聯(lián)系，下面將對幾類與腫瘤的發(fā)生發(fā)展最為密切的受體酪氨酸激酶的研究迸展做一簡介。
一、 表皮生長因子受體（Epidermal grovth factor receptor, EGFR）家族
EGFRPE包括EGFR、ErbB2、ErbB4等4個成員，其家族受體酪氨酸激酶（RTK）以單體形式存在，在結(jié)構(gòu)上由胞外區(qū)、跨膜區(qū)、胞內(nèi)區(qū)3個部分組成，胞外區(qū)具有2個半氨酸豐富區(qū)，胞內(nèi)區(qū)有典型的ATP結(jié)合位點和酪氨酸激酶區(qū)，其酪氨酸激酶活性在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖及分化中起著至關(guān)重要的作用。
人的egfr基因定位于第7號染色體的短臂（7p12.3-p12.1），它編碼的產(chǎn)物EGFR由1210個氨基酸組成，蛋白分子量約為170kDa，其中，712-979位屬于酪氨酸激酶區(qū)。EGFR的專一配體有EGF、TGF、amphiregulin,與其他EGFR家庭成員 共有的配體有（cellulin(BTC)、heparin-binding EGF(HB-EGF)、Epiregulin(EPR) ）等。
EGFR在許多上皮業(yè)源的腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，如非小細(xì)胞性肺癌，乳腺癌、頭頸癌，膀胱癌，胃癌，前列腺癌，卵巢癌、膠質(zhì)細(xì)胞瘤等。另外，在一些腫瘤如惡性膠質(zhì)瘤、非小細(xì)胞性肺癌、乳腺癌、兒童膠質(zhì)瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤及卵巢癌等中還可檢測到EGFR缺失。最為常見的EGFR缺失突變型是EGFRⅧ，EGFRⅧ失去了配體結(jié)合區(qū)，但是可自身活化酪氨酸激酶，刺激下游信號通路的激活，而不依賴于與其配全結(jié)合。
EGFR在許多腫瘤中的過表達(dá)和/或突變，借助信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞生長失控和惡性化。另外，EGFR的異常表達(dá)還與新生血管生成，腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，腫瘤的化療抗性及預(yù)后密切相關(guān)。EGFR高表達(dá)的腫瘤患者，腫瘤惡性程度高，易發(fā)生轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)間期短，復(fù)發(fā)率高，患者的存活期短。
ErbB2，又名HER-2/neu，是EGFR家族的第二號成員，ErbB2通過與EGFR家族中其它三位成員構(gòu)成異源二聚體，而發(fā)揮生物學(xué)作用，尚未發(fā)現(xiàn)能與其直接結(jié)合的配體。編碼ErbB2的基因neu最早從大鼠神經(jīng)母細(xì)胞瘤中分離得到，人類體細(xì)胞內(nèi)neu基因的同源基因，又稱為HER-2或erbB2，位于人第17號染色體的長臂（17q21.1），它編碼的產(chǎn)物ErbB2由1255個氨基酸組成，蛋白分子量約為185Kda，其中，720-987位屬于酪氨酸激酶區(qū)。
ErbB2通常只在胎兒時期表達(dá)，成年以后只在極少數(shù)組織內(nèi)低水平表達(dá)。然而在多種人類腫瘤中卻過度表達(dá)，如乳腺癌（25-30%）、卵巢癌（25-32%、肺靜癌（30-35%）、原發(fā)性腎細(xì)胞癌（30-40%）等。過度表達(dá)的原因主要是ErbB2基因擴增（95%）或轉(zhuǎn)錄增多（5%）。
1987年，Slamon等人首行先報道了ErbB2擴增和乳腺癌臨床預(yù)后不良之間的顯著關(guān)系，其顯著性高于雌激素、孕激素等指標(biāo)，并在以后的研究中得到大量證實。隨后，ErbB2表達(dá)水平和乳腺癌治療效果間的關(guān)系得到廣泛研究，人們發(fā)現(xiàn)ErbB2高表達(dá)乳腺癌患者對他莫昔芬（tamoxifen）治療、單獨的激素療法、以及環(huán)磷酰胺、甲氨喋呤、5-氟脲嘧啶聯(lián)合化療產(chǎn)生耐受。研究還表明，ErbB2在細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化中發(fā)揮重要作用，并能促進(jìn)惡性腫瘤轉(zhuǎn)移。ErbB2受體過度表達(dá)往往提示乳腺癌惡性程度高，轉(zhuǎn)移潛力強，進(jìn)展迅速，化療緩解期短，易產(chǎn)生化療和激素治療抗性，生存率和生存期短，復(fù)發(fā)率高。
和ErbB4對腫瘤的作用目前尚不清楚，但在腫瘤形成模型的臨床前研究發(fā)現(xiàn)，ErbB3、Erb3與EGFR、ErbB2共表達(dá)后會使腫瘤惡性程度明顯增加。
二、 血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體（Vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）家族VEGFR家族的成員包括：VEGFR1（Flt-1）、VEGFR2（KDR/Flk-1）、VEGFR3（Flt-4）,這一家族的受體在細(xì)胞外存在著7個免疫球蛋白樣的結(jié)構(gòu)域，在胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)則含有一段親水手插入序列。
VEGFR1位于人第13號染色體的長臂（13q12），由1338個氨基酸組成，827-1158位屬于酪氨酸激酶區(qū)。VEGFR2位于第13號染色體的長臂（4q12），由1356個氨基酸組成，845-1173位屬于酪氨酸激酶區(qū)。VEGFR3位于第5號染色體的長臂（5q35.5），由1298個氨基酸組成，845-1173位屬于酪氨酸激酶區(qū)。
Flt-1的配體有VEGFR121，VEGFR165，VEGF-B，PIGF；KDR/Flk-1的配體有VEGFR121，VEGFR145，VEGFR165，VEGF-C，VEGF-D；Flk-4的配體有VEGF-C，VEGF-D。這些配體都屬于血管內(nèi)皮生長因子（Vascular Endothelial Grovth Factr, VEGF） 超家族，其中VEGFR121，VEGFR145，VEGFR165是VEGF-A（即通常所指的VEGF）經(jīng)不同剪切形成的不同的多肽形式，VEGFR165又是主要作用形式，與VEGF的生物學(xué)活性密切相關(guān)。
在實體瘤的惡性生長和轉(zhuǎn)移中，腫瘤的新生血管生成起著非常重要的作用，它為腫瘤的生長提供了所必需的營養(yǎng)和氧氣。VEGF作為已知最強的血管滲透劑和內(nèi)皮細(xì)胞特異的有絲分裂源，在內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和血管構(gòu)建中起著重要的作用。它的表達(dá)水平和腫瘤組織的血管化程度及惡性程度呈現(xiàn)明顯的正相關(guān)。VEGF主要是通過作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞上高親和力的受體Flk-1和KDR/Flk-1而發(fā)揮其生物學(xué)作用的，兩者具有不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。其中KDR/Flk-1在介導(dǎo)VEGF的生物效應(yīng)中最為重要，與細(xì)胞趨化性、細(xì)胞的分裂、肌動蛋白重組密切相關(guān)。Flk-1雖然與VEGF結(jié)合的親和力更強，而且磷酸化作用也相似，但對細(xì)胞的促分裂作用卻小得多。基因剔除小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，在KDR/Flk-1缺失的小鼠中，內(nèi)皮細(xì)胞無法生成，從而使血管島，血管的開成無法進(jìn)行；而在Flk-1缺失的小鼠中，內(nèi)皮細(xì)胞可以生成，但是內(nèi)皮細(xì)胞排列形成血管管腔的過程受到了抑制。
Flk-4高度表達(dá)于胚胎血管發(fā)生時的血管母細(xì)胞、靜脈和淋巴管，但是在發(fā)育到胎兒以后，F(xiàn)lk-4僅在淋巴內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)。在多種腫瘤的病程中，F(xiàn)lk-4介導(dǎo)了VEGF-C，VEGF-D的生物學(xué)效應(yīng)，誘導(dǎo)腫瘤淋巴管形成，促進(jìn)腫瘤淋巴侵入和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。此外，F(xiàn)lk-4缺失的小鼠中，務(wù)砭和新生血管可以生成，但是由于血管管腔的缺乏，使得一些較大的血管無法規(guī)則地排列，這一結(jié)果提示，F(xiàn)lk-4在新生血管生成中發(fā)揮了重要的作用。
三、 血小板衍生生長因子受體（Platelet-derived growth factor receptor, PDGFR）家族PDGFR家族的成員除了PDGFRα和PDGFRβ這外，還包括集落刺激因子1受體（Colony stimulating factor-1receptor, CSF-1R）、干細(xì)胞生長因子受體（Stem cell factor receptor, SCFR/KIT）、FLK2/FLT3。這一家族的受體在細(xì)胞外存在著5個免疫球蛋白樣的結(jié)構(gòu)域，在胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)則含有一段親水插入序列。
PDGFRα位于人第4號染色體的長臂（4q12）,由1089個氨基酸組成，593-954位屬于
酪氨酸激酶區(qū)。PDGFRβ位于人第5號染色體的長臂（5q3-q32），由1106個氨基酸組成，600-962位屬于酪氨酸激酶區(qū)。
PDGFRα、PDGFRβ的配體為血小板衍生生長因子PDGF，功能性的PDGF是由A鏈和B鏈通過二硫鍵連接成的二聚體，包括：PDGF-AA、PDGF-BB和PDGF-AB。PDGFRAA只能與受體二聚體PDGFRαα結(jié)合；PDGF-AB可以與PDGFRαα和PDGFRαβ結(jié)合；而PDGFR-BB與PDGFRαα、PDGFRαβ、PDGFRββ三種PDGFRα二聚體類型都能結(jié)合。
PDGFR主要存在于成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞中，但也同時在腎、睪丸、腦中表達(dá)。PDGFR與腫瘤發(fā)生有密切的關(guān)系，在大多數(shù)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，存在著PDGF及其受體形成的自分泌環(huán)路，這一環(huán)路與腫瘤的發(fā)生，發(fā)展有著極其密切的關(guān)系。另外，相似的環(huán)路也在黑色素瘤、腦膜瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、卵巢癌、前列腺癌、肺癌和胰腺癌中存在。此外，PDGFR的酪氨酸激酶區(qū)和Tel基因發(fā)生T（5：12）染色體易位，形成融合蛋白Tel-PDGFR，在慢性粒單核細(xì)胞白血病患者的細(xì)胞中大量表達(dá)。
KIT/SCFR位于人第4號染色體的長臂（4q12），由976個氨基酸組成，589-937位屬于蛋白激酶區(qū)。干細(xì)胞生長因子（Stem cell factor, SCF）是KIT/SCFR的配體。KIT/SCFR與機體的造血功能，肥大細(xì)胞的發(fā)育，黑素生成，配子形成以及Cajal間質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育密切相關(guān)。
研究發(fā)現(xiàn)，KIT/SCFR存在著30多種功能獲得性（gain-of-function, GOF）突變形式，它們是許多腫瘤發(fā)生、發(fā)展的直接誘因。在大多數(shù)胃腸道基質(zhì)瘤（gastrointestinal stronal tumor, GIST）患者中，c-kit基因在近膜區(qū)（外顯子11）發(fā)生了GOF點突變，使得KIT/SCFR結(jié)構(gòu)性地激活；促進(jìn)了腫瘤的生長；c-kit基因在激酶區(qū)（外顯17）的GOF 點突變與肥大細(xì)胞白血病，無性細(xì)胞瘤的發(fā)生密切相關(guān)；c-kit基因的GOF點突變及及部分基因缺失還與急性髓樣白血病（acute myeloid leukemia）的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。此外，在70%的小細(xì)胞肺癌患者中存在著SCF及KIT/SCFR自分泌環(huán)路，這一環(huán)路的存在有利于腫瘤不依賴于生長因子的生長。
FLK2/FLT3位于人第13號染色體的長臂（13q12）,由993個氨基酸組成，610-943位屬于蛋白激酶區(qū)。FL是FLK2/FLT3的配體。FLK2/FLT3主要表達(dá)于未成熟的造血細(xì)胞、胎盤及腦中，與其他造血生長因子協(xié)同作用，共同維持干細(xì)胞、祖細(xì)胞以及抗原遞呈細(xì)胞DC、自然殺傷細(xì)胞的生長。研究發(fā)現(xiàn)，約1/3的急性粒細(xì)胞白血病（acute myeloblastic leukaemias）患者聯(lián)重復(fù)序列發(fā)生突變，使近膜區(qū)的長度出現(xiàn)多態(tài)性，引起FLK2/FLT3酪氨酸激酶不依賴配體持續(xù)活化，它可能性與其它染色體易位協(xié)同作用。共同促進(jìn)白血病的發(fā)生。
四、 成纖維細(xì)胞生長因子受（Fibroblast growth factor receptor, FGFR）
FGFR家族成員包括FGFR1（flg）、FGFR2（bek）、FGF3R、FGFR4。這一家族的受體在細(xì)胞外存在著3個免疫球蛋白樣的結(jié)構(gòu)域和一段酸性殘基序列，在胞內(nèi)酷氨酸激酶區(qū)則含有一段親水插入序列。
FGFR的配體為成纖維細(xì)胞生長因子。FGF只有在輔助分子肝素硫酸糖蛋白（heparin sulfate proteoglycan, HSPG）的協(xié)同作用下，才能與FGFR作用。FGF與FGFR以2：2：2的比例形成二聚體，每個FGF與其中一個受全的D2、D3區(qū)相互作用的同時，還與另一受體的D2區(qū)結(jié)合，以促進(jìn)配受體復(fù)合物的穩(wěn)定。
FGFs主要由中胚層來源的細(xì)胞產(chǎn)生，有強烈促增殖和分化作用，對內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等均有很強的促有絲分裂作用。體內(nèi)外實驗均表明它具有促血管生成的作用。FGF在血管生成的作用包括：（1）促過血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移；（2）加速具有降解基底膜作用的蛋白激酶釋放；（3）促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞形成管狀結(jié)構(gòu)。另外，F(xiàn)GF還與腫瘤細(xì)胞的遷移有關(guān)。FGFRs在內(nèi)皮細(xì)胞和多種腫瘤細(xì)胞中均有表達(dá)，近來的顯性失活突變體實驗表明FGFR-1在小鼠胚胎發(fā)育過程中，對于維管結(jié)無能的形成和維持具有極其重要的作用。
五、 胰島素受體（Insulin receptor, InsR）家族InsR受體家族的成員包括胰島素受體的相關(guān)性受體Insulin receptor-related receptor, IRR）三個成員。這亞家族的受體由2個（半分子通過二硫鍵形成三個異源二聚體），亞基包含1個半胱氨酸豐富區(qū)，且提供了生長因子結(jié)合產(chǎn)位，而亞基則提供了跨膜區(qū)和胞內(nèi)的酪氨酸激酶區(qū)。
IGF1R位于人第15號染色體的長臂（15q25-q26），包括一個130kDa的α亞基和一個95kDa的β亞基。由1367個氨基酸組成，979-1254位屬于蛋白激酶區(qū)。IGF1R能與IGF-I（Insulin-like growth factor-I）和IGF-Ⅱ（Insulin-like growth factor-Ⅱ）以提高的親和力（Kd分別為1nM和3nM）結(jié)合，IGF1R也可以和胰島素結(jié)合，不過親和力低了100倍。
IGF-I、IGF-Ⅱ?qū)θ橄侔㈩i癌、結(jié)腸癌和肺癌等多種腫瘤有促增殖和抑制凋亡的作用。IGF1R在乳腺癌頸 癌中過表達(dá)，且對乳腺癌的病理過程有很大的影響。另外，IGF1R與眼色素底的黑色素瘤的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，是這類腫瘤轉(zhuǎn)移的預(yù)示因子。
六、 肝細(xì)胞生長因子受體（Hepatocyte growth factor receptor, HGFR）家族HGFR家族的受體包括Met/ HGFR和RON/MSPR。這一家族的受體以一種異二聚體的形式存在，包括α、β二個亞基，二亞基以二硫鍵相連，α亞基位于胞外，β亞基伸入膜內(nèi)，且含有一個酪氨酸激酶區(qū)。
Met位于人第7號染色體的長臂（7q31），包括一個50kDa的α亞基和一個145kDa的β
亞基。由1408個氨基酸組成，1096*1355位屬于酪氨酸激酶區(qū)。肝細(xì)胞生長因子（hepatocyte growth factor , HGF），又名分散因子（Scatter factor , SF）是Met的配體。
Met與HGF/SF在乳腺癌、結(jié)腸癌、胃癌、前列腺癌等多種腫瘤中共表達(dá)，Met的過表達(dá)、HGF/SF的上調(diào)與這些腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)密切相關(guān)，已有的研究表明，Met極有可能成為診斷腫瘤轉(zhuǎn)移和評價預(yù)后反應(yīng)的重要指標(biāo)。進(jìn)一步分子機理研究表明，HGF/SF能夠誘導(dǎo)β-連環(huán)蛋白（β-catenin）的酪氨酸磷酸化，破化腫瘤細(xì)胞間的粘附，從而促進(jìn)細(xì)胞運動。HGF/SF還可以誘導(dǎo)尿激酶及其受體的表達(dá)，從而激活蛋白磷信號途徑，引起胞外基質(zhì)的降解。蛋白酶降解胞外基質(zhì)，破壞細(xì)胞粘附，提高細(xì)胞運動性是腫瘤細(xì)胞侵襲的關(guān)鍵。
另外，Met的GOF點突變與腎癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。
七、 Tie家族
Tie家族包括兩個成員：Tie1和Tie2（Tek）。Tie家族成員都有2個胞外的Ig-like結(jié)構(gòu)域和一個胞內(nèi)的酪氨酸酶活性區(qū)域。Tie2位于人第9叼染色體的短臂（9p21）,由1124個氨基酸組成，814-1096位屬于蛋白激酶區(qū)；Tie1位于人第1號染體的短臂（1p34-- p 33），由1138個氨基酸組成，839-1118位屬于蛋白激酶區(qū)。
Tie2受體的專一配體主要為Angiopietin (Ang)家族成員，包括Ang1、Ang 2、Ang3、 Ang4。 Ang1和 Ang2都可以與Tie2結(jié)合，但只有Ang1可以磷酸化激活Tie2，Ang 2則是Tie2受體的拮抗劑，有關(guān)Ang3、Ang4的研究剛剛開始，Ang4的作用可能與Ang1相似。Tie1的配體目前尚不清楚。
Tie家族主要在內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，胎兒時期所有的內(nèi)皮細(xì)胞中均可能檢測到Tie1和Tie2的表達(dá)，而在成人組織的內(nèi)皮細(xì)胞中，主要只檢測到Tie2的表達(dá)，而Tie1僅發(fā)現(xiàn)在部分血管內(nèi)皮細(xì)胞中有表達(dá)，另外，在毛細(xì)血管母細(xì)胞瘤，血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤，胃腺癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)Tie過表達(dá)。
與VEGFR家族成員類似，Tie家族成員 對腫瘤新血管生血管生成有重要促進(jìn)作用?；蛱蕹∈蟮难芯堪l(fā)現(xiàn)，在Tie2缺失的小鼠中，內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量正常，集成管腔，但由于缺乏外周內(nèi)皮細(xì)胞，血管幼稚，呈散在排列，無法形成網(wǎng)絡(luò)樣分支。同時內(nèi)皮細(xì)胞呈圓形，與周圍基質(zhì)連接疏松，說明Tie-2參與構(gòu)建血管非內(nèi)皮細(xì)胞的部分，使得血管結(jié)構(gòu)得以定整；而Tie1缺失的小鼠，可延至出生后死亡，鏡下發(fā)現(xiàn)血管出血、水腫，提示Tie-1參與調(diào)控微血管液體交換及血流動力學(xué)過程。
第三節(jié) 非受體型酪氨酸激酶與腫瘤
非受體酪氨酸激酶家族主要有十大家族：SRC、ABL、JAK、CSK、FAK、FES、FRK、TEC、SYK/（圖3）。它們在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通咱起著重要作用，近來發(fā)現(xiàn)32個胞漿內(nèi)的蛋白酪氨酸激酶近一半與人類癌癥密切相關(guān)，以下介紹幾類惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的非受體型酪氨酸激酶。
一、 SRC家族
SRC家族已經(jīng)鑒定的成員 有Fgr、Fyn、Sre、Yes、BIK、Hck、Lck、Lyn。家族中的許多成員有組織分布特異性，并在特定的造血細(xì)胞中表達(dá)，只有Fyn、Sre、Yes普遍表達(dá)。SRC家族蛋白的過表達(dá)與相當(dāng)多腫瘤疾病有關(guān)，認(rèn)為其與生長因子有協(xié)同作用，具有癌基因活性。Sre家族激酶的結(jié)構(gòu)在很大程度上具有相似性，有相同的結(jié)構(gòu)域和調(diào)節(jié)機制。他們含有一個或者多個氨基端的酰基化位點（膜定位所需的），一個獨特的結(jié)構(gòu)域（鑒定保個成員）、SH3結(jié)構(gòu)域、SH2結(jié)構(gòu)域、催化結(jié)構(gòu)域和羧基未端Tyr529（抑制位）。
SRC家族在生長因子誘導(dǎo)的胞內(nèi)反應(yīng)中起著重要作用，包括增殖、存活、粘連和遷移。許多直接的證據(jù)證明c-Src與人類癌癥密切相關(guān)，如乳腺癌、肝癌和結(jié)腸癌等。在惡性腫瘤細(xì)胞中c-Src大量聚集在核周，而在正常的細(xì)胞內(nèi)c-Src相對均勻的散布于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)。已發(fā)現(xiàn)c-Src在結(jié)腸癌中活性極高，尤其是在腫瘤轉(zhuǎn)移到肝臟中后。與正常乳腺組織相比，c-Src在人乳腺癌中的活性提高了4-30倍，同時c-Src蛋白表達(dá)量也相應(yīng)增加。
二、 ABL家族
ABL家族包括兩個成員：Abl和Arg。Abl基因位于9號染色體長臂（9q34.1）,編碼145-KD的Abl蛋白。c-Abl蛋白是有酪氨酸激酶活性的復(fù)合物，含有SH3、SH2、PTK、DNA結(jié)合域、肌動蛋白結(jié)合結(jié)構(gòu)域等，有抑制細(xì)胞生長的作用。已知有兩類c-Abl，由兩個不同的啟動子P1和P2分別是控制，對外元進(jìn)行不同的剪接，形成兩個不同的Abl蛋白，分別為c-Ab I a和1b。c-Ab1主要位于細(xì)胞核，靠其C端的核定位信號（NLS）定位，當(dāng)?shù)鞍走^表達(dá)時也可以在細(xì)胞質(zhì)中發(fā)現(xiàn)。細(xì)胞分裂時，cdkl或蛋白激酶C（PKC）磷酸化其C端的DNA結(jié)合區(qū)域，阻止其與DNA的結(jié)合。c-Ab1隨著細(xì)胞周期進(jìn)行磷酸化和去磷酸化，但其特異性磷酸化的靶蛋白現(xiàn)在還沒有得到。除了單倍體生殖細(xì)胞外，c-Ab1在造血組織和其他組織中有廣泛表達(dá)。過表達(dá)c-Ab1會誘導(dǎo)p21的表達(dá)，下調(diào)cdk2，引志細(xì)胞周期停滯。細(xì)胞生長的抑制需要酪氨酸激酶活性區(qū)域、核定位域和完整的SH2結(jié)構(gòu)域的協(xié)同作用。
費城染色體（Philadelphia chromosome，PH）是迄今發(fā)現(xiàn)的首例染色體異常與特殊類型的白血病緊密相關(guān)。Ber-Abl融合蛋白在慢性髓樣白血?。–ML）患者體內(nèi)普遍表達(dá)，該融合蛋白是由于CML患者體內(nèi)存在費城染色體，其9號染色體和22號染色體發(fā)生易位，9號染色體長臂未端（9q34）的c-Abl原癌基因斷裂，并與22號染色體長臂未端（22q11）的c-Bcr基因的3端發(fā)生融合形成。CML患者的Bcr-Abl融合蛋白的分子量大約為210kDa[43]。P210Bcr-Abl融合蛋白對CML的惡性轉(zhuǎn)化具有關(guān)鍵作用。與Abl蛋白酪氨酸激酶相比，P210Bcr-Abl的激酶活性大大增強，主要是自磷酸化水平顯著提高。P210Bcr-Abl自磷酸化后，為Grb-2、SHC、CRKL等一系列銜接蛋白分子提供結(jié)合位點，從而起始激活RAS/MAPK信號途徑或Jak/Stat信號途徑，[44]，上調(diào)核內(nèi)基因c-myc、bcl-2、c-fos等的表達(dá)。而且，在P210Bcr-Abl中，Abl蛋白的actin結(jié)合功能也有提高。這些信號途徑的異常使骨髓前體細(xì)胞發(fā)生癌變，增殖異常，分化和凋亡受到抑制，并且降低了這些細(xì)胞與骨髓基質(zhì)的粘附作用，使其被釋放到血液循環(huán)而進(jìn)入CML的慢性潛伏階段。
三、 JAK（Jamus Kinase）家族
JAK在細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的初始步驟中起著至關(guān)緊要的作用。JAK家族包括四個成員：TYK2、JAD1、JAK2、JAK3，它們分處于三個染色體簇中，分子量介于110-140kDa。編碼JAK1的基因位于人1號染色體短臂（1p31.1）。JAK2在9號染色體（9p24），JAK3和TYK2位于19號染色體短臂（分別是19p13.1和19p13.2）。TYK2、JAK1T JAK2表達(dá)普遍，而JAK3的表達(dá)主要局限于造血細(xì)胞。JAKs的氨基酸序列排列提示了它們擁有7個高度保守的結(jié)構(gòu)域（JH1-JH7）；它們各自的催化域和共同的功能在很大的程度上還不很清楚。JAK家族成員有兩個獨特的性質(zhì)：第一，羧基端有一前一后兩個激酶和激酶 樣的組件（JH1、JH2）。第二，JAK氨基端區(qū)域（JH7-JH3）與其他10個非受體酸呀氨酸、激酶家族成員之間沒有顯示同源性。JAK與少數(shù)幾種人類白血病密切相關(guān)，另外，在幾種惡性腫瘤發(fā)現(xiàn)它的下游底物Stat3和Stat5都處于磷酸化的活化狀態(tài)。
四、 FAK家族
此家族成員，除了FAK外，還有Pyk2(CAKβ/RAFTK/cadTK/FAK2)。FAK基因位于8號染色體的長臂（8q24-qter）,PYK2位于8號染色體的短臂（8p22-p11.2）.粘著斑激酶（FAK）是一類特殊的胞質(zhì)內(nèi)蛋白酪氨酸激酶家族，它沒有SH2和SH3結(jié)構(gòu)域，其粘著斑導(dǎo)向序列位于蛋白C端。FAK有六個酷氨酸化位點，通過它可以與Src激酶的SH2結(jié)構(gòu)域反應(yīng)。在崔化結(jié)構(gòu)域中的兩位酪氨酸576和577位是磷酸化作用的調(diào)節(jié)們位點，增強催化活性。位于FAK羧基端上925位酷氨酸化產(chǎn)生一Grb2的SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合的位點，從而激活Ras/MAPK途徑。FAK 羧基端脯氨酸富集序列含有SH3結(jié)構(gòu)域的結(jié)歙閏點和介導(dǎo)著p130cas和GRAF的結(jié)合。FAK的粘著斑靶向（FAT）序列位于羧基端，介導(dǎo)FAK定位于粘著斑。這個區(qū)域還包含了兩個粘著斑結(jié)合蛋白位點：paxilin和talin。FAK參與粘附糖蛋白細(xì)胞反應(yīng)，其信號通過整聯(lián)蛋白受體傳導(dǎo)；還參與促分裂神經(jīng)肽的細(xì)胞反應(yīng)，其信號通過G蛋白偶聯(lián)受體傳導(dǎo)途徑中關(guān)健的第一步。FAK被認(rèn)為可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的形態(tài)和遷移，幫助細(xì)胞生長貼壁，將基因轉(zhuǎn)錄改變的信號傳入細(xì)胞核。FAK在不同的組織中有表達(dá)，在惡性轉(zhuǎn)移腫瘤中的表達(dá)特別高。FAK在不同腫瘤組織中的表達(dá)是不同的，在前列腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、口腔癌和甲狀腺癌的發(fā)生過程中，F(xiàn)AK的表達(dá)均有提高。尤其是在乳腺癌和結(jié)腸癌組織中，F(xiàn)AK表達(dá)極高。鈴蟾肽、肝細(xì)胞生長因子（HGF）、促乳素等可以刺激腫瘤細(xì)胞中FAK的表達(dá)。FAK不具有經(jīng)典的癌蛋白功能，但它在整合素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和整合素所參與腫瘤發(fā)展過程及轉(zhuǎn)移進(jìn)程中都起著重要作用，這意味著FAK可能成為針對惡性細(xì)胞多元發(fā)展過程中的一個靶點。
第四節(jié)靶向蛋白酪氨酸激酶的抗腫瘤治療蛋白酪氨酸激酶抑制劑已成為世界抗腫瘤研究的熱點領(lǐng)域，國際上各大研究機構(gòu)，制藥集團都非常重視以酪氨酸激酶為靶點的藥物研發(fā)，包括發(fā)展小分子蛋白酪氨酸激酶抑制劑，蛋白酪氨酸激酶的特異性單克隆抗體以及反義寡核苷酸等。目前已有十多種蛋白酪氨酸激酶抑制劑和抗體進(jìn)入I-Ⅲ期臨床試驗階段，個別的已經(jīng)上市。下面將針對HerceptinTM和GleevecTM研究中取得的經(jīng)驗和教訓(xùn)以及其他處于臨應(yīng)研究階段的靶向于EGFR家族和VEGFR家族的小分子抑制劑及抗體研發(fā)的最新進(jìn)展做了一簡單介紹。（表8-1）
表8-1：上市及處于臨術(shù)研究階段的酪氨酸激酶抑制劑及單克隆抗體
藥物品稱 分子靶點 研發(fā)階段 研發(fā)機構(gòu)
GleevecTM(STI571) Bcr-Abl/PDGFR/c/Kit 上市（p.o.） Novartis
HerceptinTM HERS/neu 上市（i.v.） Genentech
Iressa(ZDTM1839) EGFR 上市（p.o.） AstraZeneca
Cetuximab (IMC-C225) EGFR Phase Ⅲ（i.v.） Imclone
Tarceva TM (OSI-774) EGFR Phase Ⅲ（p.o.） Roche/OSI
Semaxanib TM (SU5416) KDR/c-Kit Phase Ⅲ（i.v.） Sugen
SU6668 PDGFR/KDR/FGFR Phase Ⅱ（p.o.） Sugen
PKI166 EGFR Phase I/Ⅱ（p.o.） Phase Ⅱ
GI1033 Pan-ErbB Phase I/Ⅱ（p.o.） Pfizer/Wamer-Lambert
GW572016 EGFR/HER2 Phase I/Ⅱ（p.o.） Glaxo Wellcome
PTK787/ZK224584 KDR/[DGFR/c-Kit Phase I/Ⅱ（p.o.） Novartis/Schering AG
CDP860 PDGFR Phase I/Ⅱ（i.v.） Celltech
EKB-569 EGFR/HER2 Phase I（p.o.） Wyeth-Ayerst
BIBX-1382 EGFR Phase I（p.o.） Boehringer Ingelheim
AZD6474 KDR/EGFR Phase I（p.o.） AstraZeneca
AZD2171 VEGFR Phase I AstraZeneca
SU1248 PDGFR/VEGFR/KIT/FLT3 Phase I（p.o.） Sugen
IMC-IC11 KDR Phase I（i.v.） Imclone
第四部分 血管形成抑制劑的研發(fā)之路
血管形成抑制劑是生物技術(shù)公司的重點開發(fā)領(lǐng)域，研究這類藥物治療癌癥被人們寄予厚望。但何時這類藥才能在市場上顯露崢嶸呢？專家估計還要等到4-5年以后。最近，ImClone公司的Erbitux(cetuximab)和法瑪西亞公司的確良SU5416 (semaxanib)開發(fā)受挫，再次表明要把新的抗癌藥推向市場必須冒很大風(fēng)險。不過，對于生物技術(shù)公司來說，抗癌藥仍然是自行開發(fā)和與大制藥公司合作開發(fā)的重要研究領(lǐng)域。血管形成抑制劑代表了一類新的治療藥，特別吸引從事癌癥和其它治療領(lǐng)域研究的生物技術(shù)公司的舉趣。
雖然血管形成領(lǐng)域曾經(jīng)歷過一段時間的困難期，但到1999年已有87年化合物在臨床試驗當(dāng)中。據(jù)位于美國馬塞諸塞州劍橋的非贏利協(xié)會“血管形成研究基金會(Angiogenesis Foundation)”估計，投入到血管形成為基礎(chǔ)的藥物研究開發(fā)費用已達(dá)40億美元，開發(fā)這類化合物是藥物研究史上投入資金最多的領(lǐng)域之一。現(xiàn)在有多個化合物正作為藥物候選者進(jìn)行評介，當(dāng)中的少數(shù)幾個有望在2004年進(jìn)入市場。
1、血管形成抑制劑的發(fā)展沿革
血管形成抑制劑成為人們關(guān)注的焦點始于1998年，當(dāng)時波士頓兒童醫(yī)院的Judah Folkman哈佛醫(yī)學(xué)院公布了大量這方面的研究工作。腫瘤生長和血管形成(定義為新毛細(xì)血管和血管的生長)之間的關(guān)系最早是由Folkman博士率先提出的。雖然他的理論最初遭到當(dāng)時領(lǐng)導(dǎo)潮流的科學(xué)家和醫(yī)生的拋棄，但是Folkman和Henry Brem還是在1975年發(fā)現(xiàn)第一個血管形成抑制劑，最終證明他的理論假設(shè)是正確的。
目前研究的血管形成藥物主要有2類——血管形成抑制劑(AI)和血管形成刺激蛋白(又稱血管生長因子)化合物。抑制劑用于阻止疾病中的血管形成，如癌癥、糖尿病性失明、年齡相關(guān)的肌肉退化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬和其它70多種疾病。血管生長因子(AGF)則用于需要新血管形成和加速血管生成的疾病治療，如冠狀動脈病，中風(fēng)和創(chuàng)傷愈合。目前已知有20多種AGF和至少30種天然AI，已從多種天然產(chǎn)物，如樹皮、真菌、鯊魚肉及其軟骨、海珊瑚、綠茶和草本植物(甘草、人參、歐蒔蘿和大蒜)中分離到AI。
2、血管形成抑制劑和血管生長因子的市場現(xiàn)狀及展望
血管形成相關(guān)藥物的市場規(guī)?，F(xiàn)在相對較小，但AI的陸續(xù)上市預(yù)計會使市場激劇擴大。據(jù)BCC(Business Communications Company)估計，加上血管形成調(diào)節(jié)產(chǎn)品，2001年的血管形成相關(guān)藥的市場為1億美元，但到2006年預(yù)計將飆升到24億美元，平均年增長率為88%。
現(xiàn)在只有一個AGF在市場銷售，即強生子公司Ortho McNeil 的Regranex (Becaplennin)，它于1998年批準(zhǔn)治療糖尿病性足底潰瘍。至少有2個其它血管形成刺激組織工程產(chǎn)品上市——諾華的apligraf (graftskin)和Smith/Advanced Tissues Science的Dermagraft(人皮膚替代物)，估計2001年銷售為3000萬美元。血管形成刺激藥物市場到2006年增加到6.5億美元，年增長率85%。
AI作為癌癥治療藥的市場潛力很大，其市場的大小很大程度取決于它們是以單方治療藥上市還是以輔助治療藥上市。Datamonitor的分析家稱：“對于絕大多數(shù)癌癥來說，目前的控制手段還難以適應(yīng)要求，主要是對高風(fēng)險和/或復(fù)合疾病人數(shù)缺少常規(guī)的細(xì)胞毒效力和耐受力藥物。如果AI能在金融界還在其中尋求投資項目之前找到自己的在癌癥治療中的合適位置，那么這類藥將填補癌癥治療的多項空白。”
臨床醫(yī)生可能會用抗血管形成劑與常規(guī)化療/放療方法聯(lián)用，治療各種實體瘤和可能的血液學(xué)惡性腫瘤，如多發(fā)性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤和可能的前-白血病綜合癥。臨床醫(yī)生也可用這些血管形成抑制劑彼此間組成的復(fù)方，特別是瞄準(zhǔn)血管形成級聯(lián)反應(yīng)不同步驟的藥物組成的復(fù)方。那么這些血管形成抑制劑的市場潛力就可能很大，尤其是已證明有好的安全性并且容易與目前常規(guī)療法組成復(fù)方給藥的血管形成抑制劑。
據(jù)Decision Resources預(yù)測，到2009年AI首次批準(zhǔn)的適應(yīng)癥在7個主要國家(美國、法國、德國、意大利、西班牙、英國和日本)銷售額可達(dá)65億美元。如果能拓寬使用方案，使之向輔助治療藥和組成復(fù)方藥邁進(jìn)，可使這類藥到2009年的銷售額提高到124億美元，預(yù)計有1400萬癌癥病人從抗血管形成治療中受益。
3、血管形成抑制劑的開發(fā)
表1：2002年在前期臨床開發(fā)的選擇性血管形成抑制劑
開發(fā)公司 化合物/代碼 作用機理 開發(fā)階段
(適應(yīng)癥)
阿斯特拉捷利康 AZD6474 VEGF-R 抑制劑 Ⅰ(腫瘤)
施貴寶 BMS-275291 MMP 抑制劑 Ⅱ/Ⅲ(轉(zhuǎn)移性NSCLC)
Celgene CDC-801;SelCIDs選擇性的細(xì)胞因子抑制劑 TNF-α和磷酸二酸鈉-4的小分子抑制劑 N/A
Cell Therapeutics Apra; CT2584 磷脂信號抑制劑 Ⅱ(腫瘤)
CollaGenex/NC1 Metastat; COL-3 MMP 抑制劑，四環(huán)素衍生物 Ⅱ(卡波齊氏肉瘤),Ⅰ/Ⅱ(腦瘤)
EntreMed Angiostatin 抑制內(nèi)皮細(xì)胞 Ⅰ(實體瘤)
Endostatin 抑制內(nèi)皮細(xì)胞 Ⅱ(實體瘤)
2-甲氧基雌二醇; Panzem 雌激素代謝藥；抗-有絲分裂 Ⅱ(多發(fā)性骨髓瘤、前列腺癌)，Ⅰ(乳腺癌)
Genaera Squalamine; MSI-1246 可能在VEGF-刺激的內(nèi)皮細(xì)胞中抑制促細(xì)胞 Ⅱ(非小細(xì)胞肺癌，卵巢癌)；I(FOP)
Genetics/AHP Edodekin α; rhIL-12; IL-12 分裂劑激活的蛋白激酶信號免疫調(diào)節(jié)劑 Ⅱ(卡波齊氏肉瘤)
ImClone IMC-IC11 嵌合的抗-KDR抗體 Ⅰ(結(jié)腸直腸癌)
MedImmune Vitaxin; LM609 Integrin拮抗劑 Ⅱ(肉瘤)；Ⅰ/Ⅱ(結(jié)腸直腸癌)；Ⅰ(實體瘤)
Merck/Scripps Cilengitide; EMD121974 小分子，內(nèi)皮細(xì)胞上的integrin阻斷劑 Ⅱ(實體瘤)
諾華/先令 Vatalinib; PTK-787 VEGF-R的小分子抑制劑 Ⅱ(實體瘤,結(jié)腸直腸癌)
Oxigene Combretastatin A4 前體藥(CA4P) 內(nèi)皮細(xì)胞凋亡 Ⅰ(實體瘤)
PDL/Toagosel HuMV833 人源化的抗-VEGF單抗 Ⅰ(實體瘤)
Ribozyme/Chiron RPI-4610 (Angiozyme) 自然發(fā)生的RNA片段，充當(dāng)一種酶來破壞能 Ⅱ(結(jié)腸直腸癌，乳腺癌)
Sugen(法瑪西亞) SU6668 引起mRNA序列的VEGF-R VEGF-R、PDGF-R和FGF-R的小分子抑制劑 Ⅰ(實體瘤)
Taiho TAS-102 細(xì)胞凋亡和抗-PDGF活性；5-氟胸苷和胸苷磷酸化酶抑制劑 Ⅰ(實體瘤)
TAP制劑 TNP470; AGM-1470, fumagillin 抑制內(nèi)皮細(xì)胞 Ⅱ(實體瘤)
注：FOP=fibrodysplasia ossificans progressiva; MMP+基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；PDGF=血小板衍生生長因子；FGF=成纖維細(xì)胞生長因子；TNF=腫瘤壞死因子；VEGF-R=血管內(nèi)皮生長因子受體；KDR=激酶插人區(qū)域受體
資料來源：BC Associates and Decision Resources Inc
表2：2002年在臨床前開發(fā)的選擇性血管形成抑制劑
開發(fā)公司 化合物/代碼 作用機理
衛(wèi)材 ER-68203-00 Alpha 整合素抑制劑
禮來 LY290181; LY290293;
萘吡喃 萘吡喃類化合物；微血管抑制作用
EntreMed PSA 癌癥生物標(biāo)記，血管舒緩素族成員，抑制內(nèi)皮細(xì)胞
葛蘭素史克 GW2286 KDR/Flk-1的小分子抑制劑
ILEX Tumstatin 誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的膠原-Ⅳ碎片
InKine Angiocidin 凝血栓蛋白-1的受體
明尼蘇達(dá)州立大學(xué) Anginex 細(xì)胞因子肽，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；預(yù)防通過內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)攻ECM
Wilex WX-360 uPAR的肽類似物抑制劑
注：COX=環(huán)氧化酶；PDGF=血小板衍生生長因子；uPAR=尿激酶血纖維蛋白溶酶原激活受體；PSA=前列腺特異抗原；KDR=激酶插人區(qū)域受體；PGE2=前列腺素E2，VEGF=血管內(nèi)皮生長因子；ECM=細(xì)胞外基質(zhì)
資料來源：Bc Associates and Decision Resources Inc
表3：2001年開發(fā)到后期臨床的選擇性血管形成抑制劑
開發(fā)公司 化合物 作用機理 開發(fā)階段(適應(yīng)癥)
Aetema Neovastat, AE-941 鯊魚軟骨提取的MMP抑制劑 Ⅲ(腎細(xì)胞癌，NSCLC)；Ⅱ(多發(fā)性骨髓瘤)
aphton G17DT(Gastrimmune) 抗-胃泌素疫苗 Ⅲ(胰腺癌、結(jié)腸直腸癌和胃癌)
Avi; BioPharma G17DT(Avicine) β-hCG疫苗 Ⅲ(結(jié)腸直腸癌)；Ⅱ(胰腺癌)
British; Biotech/先令 Marimastat MMP抑制劑 Ⅲ(胰腺癌)
Celgene Thalidomide(Thalomide) 作用機理不詳，內(nèi)皮細(xì)胞抑制劑 治療麻風(fēng)病上市；Ⅲ(多發(fā)性骨髓瘤，腎細(xì)胞癌)；Ⅱ(多種癌癥試驗)
Genentech Bevacizumab(Avastin) 直接抗-VEGFR的RhMAb作用機理不詳，鯊魚軟骨中提取 Ⅲ(乳腺癌、NSCLC和轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌，與化療組成復(fù)方)；Ⅱ(多種癌癥試驗)
Lane Labs Benefin Ⅲ(晚期癌癥)；Ⅱ(乳腺癌、前列腺癌和腦瘤)
羅氏/先靈葆雅 干擾素-α(Intron-A) 免疫調(diào)節(jié)劑，抑制VEGF、bFGF生成 上市(毛細(xì)胞白血病、肝炎和卡波齊氏肉瘤)；Ⅱ(多種癌癥試驗)
注：bFGF=堿性纖維細(xì)胞生長因子；β-hCG=β-人絨毛膜促性腺激素；MMP=基質(zhì)金屬蛋白酶；NSCLC=非小細(xì)胞肺癌；NK細(xì)胞=自然殺傷細(xì)胞；RhMAb=重組人源化單克隆抗體；VEGF=血管內(nèi)皮生長因子
資料來源：BC Associates and Decision Resources Inc
2001年的血管形成抑制劑先導(dǎo)候選者是各類生物制品和小分子藥物，最遠(yuǎn)的是已經(jīng)上市的免疫調(diào)節(jié)劑α-干擾素——先靈葆雅的Intron-A (重組α-2b干擾素)和羅氏的Referon-A (重組α-2a干擾素)以及Celgene的Thalomid(反應(yīng)停)。羅氏上市的α-干擾素治療毛細(xì)胞白血病、丙肝、慢性骨髓性白血病和卡波齊氏肉瘤，先靈葆雅的α-干擾素治療丙肝、乙肝和某些癌癥。α-干擾素作為一種免疫調(diào)節(jié)蛋白直接抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和堿性成纖維細(xì)胞生長因子的生成。干擾素的抗血管形成作用是在20世紀(jì)50年代用它們治療兒童腫瘤時發(fā)生反應(yīng)而發(fā)現(xiàn)的，該藥正在白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤和各種實全瘤(如腎癌、肝癌、黑素瘤、前列腺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、胰腺癌和卵巢癌)中試驗治療。
其它AI有望在3-5年內(nèi)進(jìn)入市場，與其它藥物聯(lián)合治療經(jīng)局部治療(手術(shù)或放射治療)后的早期癌癥病人，在雞尾酒療法中作為組分之一治療高度血管化的腫瘤，或者作為姑息療法治療常規(guī)化療失敗的病人，對于很小體積殘留腫瘤患者的療效最好。血管形成研究基金會認(rèn)為， 2001年的血管形成抑制劑先導(dǎo)候選者是各類生物制品和小分子藥物，最遠(yuǎn)的是已經(jīng)上市的免疫調(diào)節(jié)劑α-干擾素——先靈葆雅的Intron-A (重組α-2b干擾素)和羅氏的Referon-A (重組α-2b干擾素)以及Celgene的Thalomid(反應(yīng)停)。羅氏上市的α-干擾素治療毛細(xì)胞白血病、丙肝、慢性骨髓性白血病和卡波齊氏肉瘤，先靈葆雅的α-干擾素治療丙肝、乙肝和某些癌癥。α-干擾素作為一種免疫調(diào)節(jié)蛋白直接抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和堿性成纖維細(xì)胞生長因子的生成。干擾素的抗血管形成作用是在20世紀(jì)80年代用它們治療兒童腫瘤時發(fā)生反應(yīng)而發(fā)現(xiàn)的，該藥正在白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤和各種實體瘤(如腎癌、肝癌、黑素瘤、前列腺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、胰腺癌和卵巢癌)中試驗治療。
其它AI有望在3-5年內(nèi)進(jìn)入市場，與其它藥物聯(lián)合治療經(jīng)局部治療(手術(shù)或放射治療)后的早期癌癥病人，在雞尾酒療法中作為組分之一治療高度血管化的腫瘤，或者作為姑息療法治療常規(guī)化療失敗的病人，對于很小體積殘留腫瘤患者的療效最好。血管形成研究基金會認(rèn)為，近期不會有這類藥上市治療早期癌癥或與手術(shù)聯(lián)用治療癌癥?；饡偛眉驷t(yī)學(xué)顧問李博士說：“現(xiàn)在后期開發(fā)的藥物重點都是治療惡性腫瘤，雖然血管形成抑制劑的最大應(yīng)用認(rèn)為最終將是早期癌癥病人。通過阻止腫瘤生長，癌癥病人可以繼續(xù)生活在豐富多彩的現(xiàn)實生活中，抗血管形成治療有望使腫瘤從急性致死性疾病轉(zhuǎn)變?yōu)槁缘目煽刂萍膊?，就像糖尿病一樣?rdquo;
現(xiàn)有60多個開發(fā)治療癌癥的抗血管形成劑在各期臨床中，同時有抗腫瘤基因、免疫調(diào)節(jié)劑，MMP抑制劑和生長因子抑制劑在Ⅱ/Ⅲ期臨床。據(jù)BCC統(tǒng)計，雖然1999-2000年進(jìn)入臨床的AI數(shù)量大增，從1998年的20個提高到2000年的50多個，但是有幾個產(chǎn)品開發(fā)遭到失敗，這是歸于改變臨床試驗設(shè)計的需要和如何測量這類產(chǎn)品臨床益處的不確定因素。BCC統(tǒng)計，有300多個化合物作為AI在開發(fā)當(dāng)中，被認(rèn)為是血管刺激劑的產(chǎn)品開發(fā)接近30個，但是僅有少數(shù)幾個血管形成調(diào)節(jié)產(chǎn)品在Ⅲ期臨床試驗。(見表3)
Datamonitor認(rèn)為，目前在臨床開發(fā)的產(chǎn)品當(dāng)中，獲得批準(zhǔn)機會最大的是Celgene的Thalomid(反應(yīng)停)、Genentech的Avastin(bevacizumab，抗-VEGF的單克隆抗體)、EnterMed的Endostatin蛋白和Panzem(2-甲氧基雌二醇)，這些產(chǎn)品均是瞄準(zhǔn)導(dǎo)致血管化的生長因子，直接抑制腫瘤血管化。
(1) Celgene 公司的 Thalomide
Celgene 的 Thalomide于1998年獲FDA批準(zhǔn)治療急性和維持治療麻風(fēng)病的皮膚并發(fā)癥，現(xiàn)在作為抗血管形成劑治療癌癥在Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗。不過它的作用機理與抑制內(nèi)皮細(xì)胞的關(guān)系并不清楚。Celgene 正在開發(fā)該藥與目前銷售靠前的幾個癌癥藥物的復(fù)方，研究證實用它治療實體瘤、腎細(xì)胞癌 (RCC) 獲得正面結(jié)果，與施貴寶 (BMS) 公司的 BiCNu (carmustine) 組在復(fù)方治療腦瘤和新診斷的多發(fā)性骨髓瘤也獲得正面結(jié)果。
2001年5月，Celgene 與法瑪西亞公司達(dá)成協(xié)議，研究Thalomid 與 Campostar (irinotecan)、5-氟尿嘧啶和 leucovorin 組成復(fù)方治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌。Thalomid還試驗與α-干擾素聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性RCC ，與碳鉑(如BMS 的 Paraplatin)、Taxol 和放療聯(lián)用治療Ⅲ級非小細(xì)胞肺癌，與地塞米松、環(huán)磷酰胺、etoposide 和 filgrastim (粒細(xì)胞集落刺激因子)治療頑固性多發(fā)性骨髓瘤。
(2) Actema 公司的 Neovastar
Actema 的先導(dǎo)化合物 MMP 抑制劑 Neovastat (AE941，鯊魚軟骨中的提取物) 也被 DecisinResources 公司看好，該公司認(rèn)為它很可能緊隨 Avastin (治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌、轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌和發(fā)展的非小細(xì)胞肺癌) 之后于2004年批準(zhǔn)上市。Neovastat 治療非小細(xì)胞肺癌已在關(guān)鍵的Ⅲ期臨床，治療多發(fā)性骨髓瘤在Ⅱ期臨床。據(jù)加拿大蒙特利爾 McGill大學(xué)的 GeraldBatist 教授稱，本品用于頑固性轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌病人能增加存活期。在Ⅰ/Ⅱ期試驗中，對常規(guī)化療和免疫治療呈頑固性的實體瘤病人接受其治療，對X名轉(zhuǎn)移性腎癌進(jìn)行分析后顯示；接受120ml(日二次)的病人平均存活期比30(日二次)病人的平均存活期長(為16.3對7.1個月，P＜0.01)。
公司預(yù)期在12-13個月完成腎癌和多發(fā)性骨髓瘤的臨床試驗，急取在2003年獲得上市。至今為止Neovastat顯示很好的安全性，沒有脫發(fā)、極度疲勞、惡性和其它副作用。公司的官員認(rèn)為 Neovastat 是獨一無二的產(chǎn)品，因為它與其它候選產(chǎn)品相比有4種作用機理，其它的產(chǎn)品只有一條作用機理。本品已經(jīng)顯示出抗-金屬蛋白酶活性、抗-VEGF受體活性和抗 pro-apototic 活性。
Neovastat 是從鯊魚軟骨提取的，公司以鯊魚骨作為原料，供應(yīng)商把新鮮的軟骨冷凍后發(fā)送過來。公司有從固體中分離液體的工藝，然后過濾出液體，從液體中分離出低于特定分子量的化合物。Aetema已經(jīng)與世界上的鯊魚軟骨供應(yīng)商達(dá)成協(xié)議，一旦該藥獲得商業(yè)化，供應(yīng)商將滿足公司的市場需求。
(3) EntreMed 公司的3個候選產(chǎn)品
目前有3個抗血管形成劑候選藥——angiostatin、Endostatin 和 Panzem；其第4個是轉(zhuǎn)讓給 Celgene 的 thalidomide。EntreMed 的先導(dǎo)化合物理學(xué) Panzem 是口服生物利用的小分子產(chǎn)品，一種雌激素代謝物。它也是個獨特的抗血管形成劑，同時有抗腫瘤活性(抗-有絲分裂)和抗內(nèi)皮細(xì)胞活性(誘導(dǎo)過氧化物積聚)。在研究中，口服本品的 Lewis 肺癌小鼠的原始腫瘤減少70%。用于人惡性膠質(zhì)瘤異種移植模型和正交多胞形乳腺癌模型中同樣使腫瘤體積減少60%。免疫組織化學(xué)分析表明，服用該藥導(dǎo)致DR5表達(dá)增加。此外，本品 25mg/kg 在 B16BL6 試驗的轉(zhuǎn)移腫瘤模型中使肺轉(zhuǎn)移者減少 70%，而150-200mg/kg 劑量減少轉(zhuǎn)移90%。
2001年6月公司稱將與安萬特一起進(jìn)行 Panzem+Taxotere 對激素頑固性前列腺癌的Ⅱ期臨床試驗，在乳腺癌病人中的Ⅰ期臨床顯示沒有嚴(yán)重的副作用且不改變內(nèi)原雌激素水平。雌二醇(作為 Panzem 的起始原料)是從黃豆分離的，該化合物最初由 EntreMed 委托 Tetrionics 公司生產(chǎn)，現(xiàn)在由一家保密的廠家供應(yīng)臨床用藥，還沒有本品合成的公開資料。
EntreMed 的另2個化合物：重組蛋白 endostatin 是20kD 的膠原18碎片；angiostatin 是誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的血纖維蛋白溶酶原碎片，這2個產(chǎn)品的Ⅰ期試驗顯示均沒有劑量-限定毒性。公司對這2個產(chǎn)品開發(fā)的重點是藥物傳送技術(shù)，包括 angiostatin 的自我-注射劑和 endostatin 的自我-注射劑或連續(xù)注射劑。在歐洲進(jìn)行的2項Ⅰ期研究正在評價這2個化合物的皮下注射劑和輕型泵傳送系統(tǒng)。
Chiron 為 EntreMed 生產(chǎn) endostatin 的臨床試驗樣品。Angiostatin 由 Covance Biotechnology 生產(chǎn)。Endostatin 的分子機理尚不清楚，不過最近資料顯示，它可能與向肌球蛋白(含有微絲的)相互作用并可能導(dǎo)致微絲整合被破壞，與 Taxol 的作用相同。
公司最初研究血管形成重點是眼科，治療眼疾一度被認(rèn)為是血管形成抑制劑的希望領(lǐng)域。EntreMed 在2002年1月還與 Allergan 達(dá)成5年的戰(zhàn)略結(jié)盟，后者獲得 Panzem 眼科領(lǐng)域應(yīng)用的全球經(jīng)銷權(quán)，entreMed 則獲得過4100萬美元的補償。EntreMed 還有幾個新發(fā)現(xiàn)的化合物在臨床前，包括 thalidomide 和 Panzem 類似物、其它蛋白質(zhì)、一個疫苗和幾個基因為基礎(chǔ)的藥物。
(4) Sugen 公司的先導(dǎo)產(chǎn)品受挫
血管形成研究在2001年也遇到困難，法瑪西亞公司決定終止 SU5416(semaxanib)的所有臨床開發(fā)，本品是酪氨酸激酶 VEGF 受體的小分子抑制劑，盡管它的Ⅰ/Ⅱ臨床顯示有前途，但Ⅲ期臨床的中期結(jié)果分析后并不支持它比現(xiàn)在的藥物療效好。SU5416、SU6668(廣譜抑制劑)和 SU101(血小板衍生生長因子) 是法瑪西亞公司于1999年以6.5億美元收購 Sugen 公司獲得的。JPMorgen 公司一度預(yù)測 SU5416 會在2003年申請上市，到2006年銷售達(dá)4.50億美元。Sugen 公司總裁表示：“雖然 SU5416 的開發(fā)遭到失敗，但我們不會放棄血管形成抑制劑的開發(fā)，我們?nèi)匀挥行判拈_發(fā)血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGF-R)靶和抗血管形成療法治療癌癥。”
康奈爾大學(xué)的 Shahin 教授稱，Sugen 公司的2個單克隆抗體(瞄準(zhǔn)VEGF受體-2)在人白血病模型中顯示活性。白血病接種的小鼠用單克隆抗體 DC101 和 IMC-IC11 治療均獲得長期退化，超過200天沒有該病的證據(jù)。再者，小鼠接種白血病100天以后給予這2種單克隆抗體治療，也沒有找到它在周圍器官轉(zhuǎn)移的證據(jù)，骨髓中白血病細(xì)胞數(shù)明顯下降，白血病誘發(fā)的血管形成被抑制。
(5) 其它
美國研究人員公布 Squalamine 的抗血管形成作用。在第一項研究中證實，本品通過阻斷內(nèi)皮細(xì)胞中的 VEGF 信號，抑制人卵巢癌和乳腺癌細(xì)胞中的血管生成。第二項研究中證實，本品與促有絲分裂的具有化學(xué)活性的生長因子反應(yīng)，抑制內(nèi)皮細(xì)胞增生、有絲分裂和微血管生成。
ILEX 的 tumstatin 是一種膠原碎生衍生的內(nèi)原蛋白，也抑制血管生成。在體外研究顯示，它通過減少增生和引起內(nèi)皮細(xì)胞凋亡來抑制腫瘤生長，而對非內(nèi)皮細(xì)胞無明顯影響。再者，在相同劑量下 tumstatin 的活性至少是人 endostatin 的10倍。 |
第五部分 抗惡性腫瘤藥
腫瘤分良性和惡性兩類。
良性腫瘤稱為瘤。為膨脹性生長、生長緩慢、與周圍組織分界清楚、不侵入鄰近組織、常有膜包繞、分化比較成熟、不發(fā)生轉(zhuǎn)移、對機體危害不大、易手術(shù)且不復(fù)發(fā)，如纖維瘤、脂肪瘤、血管瘤等。
惡性腫瘤為浸潤性生長(是一種破壞性生長)、腫瘤長入周圍組織與之緊密固定、不能轉(zhuǎn)動、沒有包膜、生長迅速、組織分化不成熟、易隨血液及淋巴液轉(zhuǎn)移、對機體危害大、手術(shù)切除易復(fù)發(fā)。它又分為兩類：一類是由上皮細(xì)胞組織發(fā)生的惡性腫瘤，統(tǒng)稱為“癌”，如鱗狀上皮癌、乳腺癌、卵巢癌等；另一類是由中胚層組織發(fā)生的惡性腫瘤，統(tǒng)稱為“肉瘤”，如纖維肉瘤、骨肉瘤、淋巴肉瘤等。來自胚胎細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞或未成熟組織的惡性腫瘤則稱為“母細(xì)胞瘤”；由淋巴細(xì)胞發(fā)生的稱為何杰金病(亦稱淋巴網(wǎng)狀細(xì)胞瘤)；由造白細(xì)胞組織引起的稱為“白血病”(亦稱“血癌”)。
腫瘤細(xì)胞根據(jù)其增殖規(guī)律，可劃分為增殖細(xì)胞群、休止期細(xì)胞群、無增殖力細(xì)胞群。
增殖期細(xì)胞群與瘤體增大有關(guān)，對藥物及射線最敏感，該種細(xì)胞一個生命周期經(jīng)歷程四個階段：DNA合成前期(G1期)，為子細(xì)胞成長期，RNA、蛋白質(zhì)、酶的合成最旺盛；DNA合成期(S期)，合成和復(fù)制新的DNA；DNA合成后期(G2期)，DNA合成停止，把DNA平分，為有絲分裂作準(zhǔn)備；有絲分裂期(M期)，RNA合成停止，蛋白質(zhì)合成減少，由一個細(xì)胞分裂為二個子細(xì)胞，可繼續(xù)進(jìn)入G1期進(jìn)行增殖，或進(jìn)入休止期(G0期)暫時不增殖，或進(jìn)入無增殖力的細(xì)胞群。
休止期細(xì)胞群(G0期)細(xì)胞有生活力，但暫時不增殖，處于休止?fàn)顟B(tài)，對藥物和射線不敏感，是腫瘤復(fù)發(fā)的根源。徹底消滅G0期細(xì)胞是腫瘤根治的關(guān)鍵。
無增殖力細(xì)胞群是由于藥物或其它原因，細(xì)胞已趨于死亡，無化療意義。
抗惡性腫瘤藥可分為兩大類：
1、細(xì)胞周期非特異性藥：對增殖期任何時相甚至休止期細(xì)胞均有殺滅作用，作用快，殺傷力強，對細(xì)胞周期長、增殖慢、瘤體大的實體瘤有效，但對正常細(xì)胞毒性較大。
2、細(xì)胞周期特異性藥：主要殺滅增殖周期某一是相的細(xì)胞，作用慢，細(xì)胞周期短、增殖快的腫瘤有效。使用時相不符的無效。對正常細(xì)胞毒性較小。
常用的抗惡性腫瘤藥有：
一、烴化劑：
烴化劑亦稱烷化劑。具有化學(xué)性很活潑的基團，如?-氯乙胺基、乙撐亞胺基、磺酸酯基等，利用烴基與細(xì)胞中一些重要成分起烴化(烷化)作用，特別是與DNA分子的功能基團如-OH、-SH、-NH2、-COOH、PO43-或鳥嘌呤7位氮等相結(jié)合，使DNA烴化，故亦稱DNA反應(yīng)劑，可使DNA破壞變性，從而阻滯細(xì)胞分裂增殖過程，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。
(一)氮芥類：
1、氮芥(恩比興)Nitrogen Mustard,Embichine,HN2：此類藥均為雙氯乙胺基化合物。進(jìn)入機體后，氯乙胺基放出氯離子，本身分子成環(huán)，迅速變成具有高度活性的乙撐亞胺離子而起烴化作用，使DNA破壞變性，產(chǎn)生抗癌作用。其在體內(nèi)迅速起效，作用時間短。對增殖期、休止期細(xì)胞均有殺滅作用。用于惡性淋巴瘤類，尤其是縱隔壓迫癥狀明顯者；對何杰金病有顯著療效；晚期肺癌尤其是小細(xì)胞型或上腔靜脈壓迫明顯者較常用。“半身化療(壓迫主動脈阻斷下半身循環(huán)，靜脈給藥可提高上半身藥濃，保護(hù)下半身骨髓)”用于鼻咽癌及其它頭頸部癌。亦用于慢性白血病、乳腺癌、卵巢癌及絨癌等。本品毒性較大，對骨髓抑制強烈。胃腸道反應(yīng)很劇，較難耐受。
2、環(huán)磷酰胺(癌得星)Cyclophosphamide,Endoxan,Cytoxan,CTX：在體外無抗癌作用，要在肝微粒體內(nèi)活化為4-羥基環(huán)磷酰胺，在細(xì)胞中進(jìn)一步分解為活性更強的磷酰胺氮芥，與DNA發(fā)生交叉聯(lián)結(jié)，使DNA羥化破壞變性，抑制腫瘤細(xì)胞生繁殖，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。屬于細(xì)胞周期非特異性藥，但主要作用于G2期。本品在腫瘤細(xì)胞中濃度較高，在正常組織中，4-羥基環(huán)磷酰胺經(jīng)酶轉(zhuǎn)化為無毒產(chǎn)物，故對腫瘤細(xì)胞選擇性較高。此外，還是一種免疫抑制劑，在接觸抗原前后均有作用，可抑制細(xì)胞免疫和體液免疫，尤其對B細(xì)胞(體液免疫)作用較明顯。本品對惡性淋巴瘤療效顯著；對慢性粒細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、精原細(xì)胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌、肺癌、宮頸癌等也有一定療效。與糖皮質(zhì)激素可合用于腎病綜合征、全身紅斑性狼瘡、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等均有良效。不良反應(yīng)有骨髓抑制作用，主要是減少白細(xì)胞，還有胃腸道反應(yīng)等。
3、其它：苯丁酸氮芥(瘤可寧)Chlorambucil,Leukeran,CLB、N-甲酰溶肉瘤素(氮甲)N-Formylsarcolysin,N-F、抗瘤氨酸(異位溶肉瘤素,合-14)?-Sarcolysin、甲氧芳芥(甲氧基溶肉瘤素)Methoxysarcolysin,3P、消瘤芥Nitrocophane,AT-1258、抗瘤新芥(鄰脂苯芥)Ocaphanum,AT-581、左旋苯丙氨酸氮芥(米爾法蘭)Melphalan,Alkeran、多潘(甲基尿嘧啶氮芥)Dopan、嘧啶苯芥(尿嘧啶芳芥,合-520)Uraphetine、甘露醇氮芥Mannomustine,BCM等。
(二)乙撐亞胺類：
1、塞替哌(三胺硫磷)Thiotepum,Thio-TEPA,Thiophosphoramide：分子中含3個乙撐亞胺基，性質(zhì)非?；顫姡疫x擇性較高，能與DNA形成交叉聯(lián)結(jié)，使DNA烴化破壞變性，阻止癌細(xì)胞分裂。屬非特異性藥，對增殖期細(xì)胞均有殺滅作用，但對G0期細(xì)胞無效。本品對乳腺癌療效較好；早期乳腺癌手術(shù)時或手術(shù)后應(yīng)用可減少復(fù)發(fā)。因局部刺激性小，適用于局部用藥。不良反應(yīng)主要是骨髓抑制，可引起白細(xì)胞和血小板減少。
2、亞胺醌(癌抑散)Ethyleniminoquinoum,A-139：作用同塞替哌，對何杰金病、網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤療效較好；對慢性淋巴細(xì)胞白血病、淋巴肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、直腸癌等也有效。骨髓抑制明顯，亦有胃腸道反應(yīng)，局部刺激性大，易引起栓塞性靜脈炎，藥液外漏可致局部壞死。
(三)磺酸酯類：
白消安(馬利蘭，白血福恩)Busulfan,Myleran：分子中含2個活性很強的磺酸酯基，在體內(nèi)解離而起烴化作用，屬于細(xì)胞周期非特異性藥物，對增殖期細(xì)胞均有殺滅作用，但主要作用于G1期及M期。小劑量對粒細(xì)胞生成有明顯的選擇性抑制，但不影響淋巴細(xì)胞。較大劑量還可抑制血小板和紅細(xì)胞。目前為治療慢性粒細(xì)胞白血病的主要藥物，療效顯著，對真性紅細(xì)胞增多癥及原發(fā)性血小板增多癥有效。但對其它腫瘤療效不明顯。不良反應(yīng)主要是骨髓抑制及血細(xì)胞減少，胃腸道反應(yīng)較少。
(四)亞硝脲類：
1、環(huán)己亞硝(,)Cyclohexyl-choroethyl-nitrosourea,CCNU,Lomustine：具有烴化作用。對增殖細(xì)胞各期均有作用。但對休止期細(xì)胞無效。為細(xì)胞周期非特異性藥。能透過BBB，腦脊液中濃度為血漿的55-300%。主要用于何杰金病、腦瘤及惡性腫瘤的腦脊液轉(zhuǎn)移。不良反應(yīng)也是骨髓抑制，所致血細(xì)胞減少較遲發(fā)生。
2、卡氮芥(雙氯乙亞硝脲)Carmustine,BCNU：具有烴化作用?？沽鲎V廣，作用快，脂溶性高，易透入腦脊液。特別適用于腦瘤及惡性腫瘤的腦及脊髓轉(zhuǎn)移，也用于腦膜浸潤性白血病、淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、睪丸腫瘤、多發(fā)性骨髓瘤、何杰金病、急性白血病等。不良反應(yīng)為骨髓抑制，及其白細(xì)胞及血小板下降等。
3、其它：嘧啶亞硝脲Nimustine,Nidran,ACNU、甲環(huán)亞硝脲Semustine,Me-CCNU等。
(五)其它類烴化劑：
1、甲基芐肼(甲芐肼，丙卡巴肼)Procarbazine,Natulan,PCZ：具有烴化作用，在體內(nèi)釋放出甲基正離子與DNA結(jié)合，合其解聚。屬于細(xì)胞周期非特異性藥，對增殖細(xì)胞各時相及休止期細(xì)胞均有殺滅作用，主要作用于G1-S邊界期。易透過BBB。主要用于何杰金病。對淋巴肉瘤、腦瘤、肺癌、多發(fā)性骨髓瘤、卵巢癌、支氣管癌等有一定療效。有骨髓抑制，可致白細(xì)胞、血小板減少，有出血傾向，亦可致貧血，常見胃腸道反應(yīng)。本品屬單胺氧化酶抑制劑，忌與擬交感藥、三環(huán)類抗憂郁藥及含酪胺豐富的食物同用。
2、二溴甘露醇Dibromomannitol,DBM：為一種糖類烴化劑，可抑制DNA、RNA及蛋白質(zhì)合成。主要用于慢性粒細(xì)胞白血病及真性紅細(xì)胞增多癥。有骨髓抑制，胃腸道反應(yīng)較輕，有出血傾向者忌用。
3、甲氮咪胺(氮烯咪胺)Dacarbazine,DTIC,DIC：機理可能是在體內(nèi)釋放出甲基正離子起烴化作用。主要用于治療黑色素瘤，與長春新堿和卡氮芥合用可提高療效。有骨髓抑制，常有胃腸道反應(yīng)。
二、抗代謝藥：
本類藥化學(xué)結(jié)構(gòu)與單核苷酸(DNA、RNA)中的必需代謝物質(zhì)(葉酸、嘌呤、嘧啶)相似，即屬于假葉酸、假嘌呤、假嘧啶，可與體內(nèi)相應(yīng)的代謝物產(chǎn)生特異性對抗作用，以假亂真，抑制DNA的合成，阻礙腫瘤細(xì)胞的分裂增殖。主要是抑制DNA的合成，因而對S期最敏感，屬細(xì)胞周期特異性藥。對休止期細(xì)胞無效。腫瘤細(xì)胞(多處于增殖期)生長較正常細(xì)胞(多處于休止期)迅速，需代謝物多，故對正常細(xì)胞毒性小。
（一）抗葉酸類：
1、甲氨喋呤(氨甲葉酸)Methotraexate,MTX：結(jié)構(gòu)與葉酸相似，競爭性抑制二氫葉酸還原酶，阻止四氫葉酸合成，從而抑制DNA的合成，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。主要作用于DNA合成期(S期)，更新迅速(即生長比率高)的細(xì)胞對甲氨喋呤作用最敏感。低劑量可使急性粒細(xì)胞白血病的白細(xì)胞S期停止約20小時，而不影響各期細(xì)胞；較大劑量則可使之停止于S期48小時以上，并延緩從G1、G2、M期進(jìn)入S期。用于急性白血病特別是兒童療效較好，對絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎的療效較佳，也用于宮頸癌、乳腺癌、惡性淋巴瘤、膀胱癌、前列腺癌、肺癌、頭頸部癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、原發(fā)性肝癌或轉(zhuǎn)移性肝癌、頑固性牛皮癌等。也有骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)等。
2、氨喋呤(白血寧)Aminopterine：作用、用途、不良反應(yīng)同甲氨喋呤，但對中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性較大。主要用于急性白血病。
（二）抗嘌呤類：
1、6-巰基嘌呤(巰嘌呤，樂疾寧)6-Mercaptopurine,6-MP：結(jié)構(gòu)與嘌呤相似，在體內(nèi)干擾嘌呤代謝，抑制DNA合成。對增殖細(xì)胞S期作用較明顯，屬細(xì)胞周期特異性藥，但對其它各期也有殺傷作用，對G1期有延緩作用。并能阻止T細(xì)胞和B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為淋巴母細(xì)胞和漿細(xì)胞，有免疫抑制作用。主要用于各種急性白血病(單核細(xì)胞性、淋巴細(xì)胞性、粒細(xì)胞性白血病)，因起效慢，主要用作維持治療。對慢性粒細(xì)胞白血病也有效，大劑量對絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎均有顯著療效，亦用于惡性淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤等。主要不良反應(yīng)也是骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)等。
2、磺巰嘌呤鈉(溶癌呤)Sulfomercaprine,AT-1438：為6-MP磺酸鈉鹽，在體內(nèi)釋放出6-MP而發(fā)揮作用。顯效快。其它同6-MP。
3、硫唑嘌呤(依木蘭)Azathioprine,Imuran,AZP：為6-MP衍生物，在體內(nèi)釋放出6-MP而發(fā)揮作用。在體內(nèi)排泄較慢。目前主要用于免疫抑制，如臟器移植排斥反應(yīng)和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑性狼瘡、多發(fā)性動脈周圍炎、腎小球腎炎、腎病綜合征、溶血性貧血、紫癜等；亦用于白血病。其它同6-MP。
4、硫鳥嘌呤(6-硫鳥嘌呤)6-Thioguanine,6-TG：作用類似6-MP，對各種急性白血病均有較好療效。與阿糖胞苷合用于急性粒細(xì)胞白血病常用方案之一。對慢性粒細(xì)胞白血病及其急性變也有一定療效。有骨髓抑制、肝腎損害、黃疸等；胃腸道反應(yīng)少見。
(三)抗嘧啶類：
1、氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶)5-Fluorouacil,5-FU：在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榱姿崦撗醴蜍?，抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻止脫氧尿苷酸變?yōu)槊撗跣剀账幔瑥亩种艱NA合成。此外，其代謝產(chǎn)物還可作為異常核苷酸摻入RNA中，干擾蛋白質(zhì)合成，發(fā)揮抗癌作用。主要是殺滅S期細(xì)胞。本品對消化道癌癥(胃癌、食道癌、結(jié)腸癌、直腸癌等)和乳腺癌療效較好；對絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎有較顯著療效；對卵巢癌、宮頸癌、膀胱癌、腎癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、頭頸部癌、皮膚癌等亦有一定療效。本品也為放射治療增敏劑，合用放療對各種晚期腫瘤，尤以消化道腫瘤療效較好。不良反應(yīng)主要為骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)。
2、呋氟尿嘧啶(喃氟啶)Florafur,Tegafur,FT-207：為氟尿嘧啶衍生物，在體內(nèi)主要經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏ぐl(fā)揮抗癌作用。作用與氟嘧啶相同。本品口服吸收良好，維時較長，可通過血腦屏障。主要用于消化道癌(胃癌、直腸癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、膽道癌、肝癌等)、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、頭頸部癌等。不良反應(yīng)同氟尿嘧啶，但較輕。
3、其它：雙呋氟尿嘧啶(雙喃氟啶)FD-1、阿糖胞苷(阿糖胞嘧啶)Cytarabine,Cytosine Arabinoside,Ata-C、環(huán)胞苷(環(huán)胞啶)Cyclytidine,Cyclo-c,CC等。
三、抗惡性腫瘤抗生素：
1、自力霉素(絲裂霉素C)Mitomycin-C,MT-C：作用與烴化相似。能與癌細(xì)胞DNA的雙股螺旋形成交叉聯(lián)結(jié)，破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能，同是時抑制DNA復(fù)制，從而抑制腫瘤細(xì)胞分裂。屬細(xì)胞周期非特異性藥，特點時抗癌譜較廣，作用迅速，但治療指數(shù)不高，毒性較大。對慢性細(xì)胞白血病和惡性淋巴瘤療效較好，對肺癌、胃癌、乳腺癌、腸癌、食道癌、胰腺癌、宮頸癌、卵巢癌、絨毛膜上皮癌也有效。本品毒性大，對骨髓抑制較重，恢復(fù)亦較慢，胃腸道反應(yīng)一般較輕。
2、爭光霉素(博來霉素)Bleomycin,BLM：其巰基與癌細(xì)胞DNA結(jié)合，引起DNA單鏈斷裂，抑制DNA、RNA及蛋白質(zhì)合成。屬細(xì)胞周期非特異性藥，作用于增殖各期細(xì)胞，尤其是M期、，并對S-G2邊界及G2期有延緩作用，可通過對G2期的延緩而達(dá)到部分同步化。其在皮膚、肺及鱗癌細(xì)胞內(nèi)濃度較高。主要用于治療鱗狀上皮癌，包括皮膚癌、口腔鱗癌、頭頸部鱗癌、陰莖癌、外陰癌、食道癌、肺鱗癌等。對惡性淋巴瘤、宮頸癌、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤、何杰金病、甲狀腺癌、惡性黑色素瘤等也有效。還用于尋常疣、牛皮癬等。常有惡心、嘔吐、口腔炎、皮膚反應(yīng)、藥熱、脫發(fā)、色素沉著、指甲變色、手足指趾紅斑、硬結(jié)、腫脹、脫皮等。偶見過敏性休克等。
3、更生霉素(放線菌素D)Actinomycine D：與DNA結(jié)合，阻斷依賴DNA的mRNA合成，從而阻礙蛋白質(zhì)合成，抑制癌細(xì)胞分裂。小劑量對S期最敏感，對G1期也很敏感。對絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎療效顯著。對何杰金病、惡性淋巴瘤、腎母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、睪丸腫瘤也有效。有骨髓抑制，胃腸道反應(yīng)較重，局部刺激性較大。
4、其它：光輝霉素(光神霉素)Mithramycin、正定霉素(柔紅霉素，紅比霉素)Daunorubicin,Daunomycin,DNR、阿霉素(羥基正定霉素)Adriamycine,ADM、色霉素A3(色霉素)Chromomycin A3,Toycin、恩霉素Anthramycin、新制癌素Ziostatin, Neocarizinostatin、抗癌霉素Sarkomycin、素道霉素Soedomycin,M3等。
四、植物類：
1、長春新堿(長春醛堿)Vincristin,VCR,Oncovin：本品抑制有絲分裂，為M期選擇性抑制的細(xì)胞周期特異性藥。尚可抑制免疫功能。主要用于急性白血病，特別是兒童療效較好；亦用于淋巴肉瘤、絨毛膜上皮癌、乳腺癌、宮頸癌、腎母細(xì)胞瘤、肺癌等。對骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)較輕，但對神經(jīng)肌肉毒性較大等。
2、秋水仙堿Colchicine,COLC：可直接抑制腫瘤細(xì)胞紡錘體的形成，抑制有絲分裂，是對M期具有選擇性抑制的細(xì)胞周期特異性藥。對乳腺癌療效顯著。也外用于皮膚癌。有骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、外周神經(jīng)炎等。
3、喜樹堿Camptothecine,CPT：能破壞并抑制DNA合成，屬細(xì)胞周期非特異性藥，但對S期較敏感。對胃癌近期療效顯著，但緩解期短。對腸癌、肝癌、膀胱癌、肺癌、食道癌、急慢性粒細(xì)胞白血病、絨毛膜上皮癌等有效。不良反應(yīng)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、泌尿道刺激、皮疹、脫發(fā)等。
4、羥基喜樹堿Hydroxycamptothecine,OPT：作用、用途及不良反應(yīng)與喜樹堿相似，唯毒性較小。對胃癌、肝癌及頭頸部腫瘤有較好療效。
5、斑蝥素Cantharidin,CTD：系從斑蝥中提出的一種抗癌物質(zhì)，可抑制癌細(xì)胞核酸和蛋白質(zhì)合成。用于肝癌、乳腺癌、肺癌、食道癌、結(jié)腸癌等。有骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、泌尿道刺激癥狀、陣發(fā)性心動過速、手指及面部麻木等。
6、靛玉紅Indirubin：為中藥青黛抗白血病有效成分。具有療效快、用量小、毒性低、應(yīng)用安全方便等優(yōu)點。對慢性粒細(xì)胞白血病有肯定療效。有胃腸道反應(yīng)等，未見骨髓抑制。
五、激素類
1、腎上腺素皮質(zhì)激素：有潑尼松(強的松)、氫化潑尼松(強的松龍)、氫化可的松或地塞米松等。本類藥對淋巴細(xì)胞有直接溶解和抑制DNA合成、抑制有絲分裂作用。屬細(xì)胞周期非特異性藥，作用于S、G2期，并對G1-S邊界有延緩作用，用于急性淋巴細(xì)胞白血病和惡性淋巴瘤，特別是兒童療效明顯；也可利用其對垂體的負(fù)反饋作用，抑制ACTH分泌，引起腎上腺皮質(zhì)萎縮，減少雌激素來源，用于卵巢切除術(shù)后復(fù)發(fā)的乳腺癌，可改善癥狀；也可興奮骨髓，與長春新堿等合用，既可提高療效，又可降低毒性，尤其是減輕骨髓抑制毒性；因抑制免疫功能，有助于癌瘤擴展，只限于惡性腫瘤引起的發(fā)熱不退、毒血癥狀明顯時，且須合用抗癌藥和抗生素。
2、雌激素：前列腺癌和前列腺肥大與雄激素分泌過多有關(guān)。雌激素能直接對抗雄激素，并因其對垂體的負(fù)反饋抑制作用，減少促間質(zhì)細(xì)胞激素的分泌，從而減少睪丸間質(zhì)細(xì)胞分泌睪丸酮，故用于前列腺癌和前列腺肥大。與睪丸切除術(shù)并用時，治療前列腺癌療效較好。大劑量雌激素對垂體的負(fù)反饋抑制作用，減少垂體卵泡刺激素的分泌，因而改變了乳腺癌生長條件阻止基發(fā)展。主要用于女性絕經(jīng)期10年以上或有軟組織轉(zhuǎn)移的晚期乳腺癌和男性晚期乳腺癌。雌激素毒性小，但長期大劑量應(yīng)用可引起惡心、厭食、頭暈、乳房脹痛、水腫及加重心力衰竭。常用的有己烯雌酚(乙烯雌酚)Diaethylstilbestrol、溴乙酰己烷雌酚Hexoestroli Dibromoaectas, HL-286等。
3、雄激素及同化激素：乳腺細(xì)胞易于吸收血中的雌激素，若吸收了大量具有生物學(xué)活性的雌激素時，即可觸發(fā)乳腺癌。雄激素可對抗雌激素，治療晚期女性乳腺癌在絕經(jīng)五年以內(nèi)的病人，尤其是骨轉(zhuǎn)移者，由于雄激素的蛋白同化作用和增加鈣沉積，可限制腫瘤的發(fā)展，故效果較好。常用的有丙酸睪丸酮(丙酸睪丸素)Testosterone Propionate、甲基睪丸酮(甲睪酮)Methyltesterone、苯丙酸諾龍(多樂寶靈)Nandrolone Phenylpropionate等。
[附]三苯氧胺Tamoxifen, Nolvadex：能與雌激素受體競爭性結(jié)合，阻斷雌激素效應(yīng)。還能抑制催乳素的分泌。適用于晚期播散性乳腺癌患者，是絕經(jīng)后晚期乳腺癌首選藥。對晚期卵巢癌、宮體癌等實體瘤也有效；還可用于男性晚期前列腺癌、晚期黑色素瘤、晚期腎病、晚期胰腺癌等。 具有此作用的還有萘氧啶Nafoxidine和促排卵藥氯美酚Clomiphene等。
甲狀腺素：甲狀腺癌的生長受垂體促甲狀腺激素(TTH)所支持，手術(shù)切除或加上放射治療后，宜長期服用甲狀腺制劑，如甲狀腺干粉、甲狀腺素或三碘甲狀腺原氨酸(T3)等，通過負(fù)反饋作用抑制垂體促甲狀腺素的分泌，可防止復(fù)發(fā)或抑制發(fā)展，一般用到輕度甲狀腺功能亢進(jìn)時止。
六、其它類：
1、順氯氨鉑Cis-Diaminodichlorplatine,PDD：能與DNA形成雙鏈交叉聯(lián)結(jié)，抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成作用較強而持久。對睪丸腫瘤療效顯著。對淋巴瘤類、鼻咽癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、宮頸癌、肺癌等均有效。但對胃腸道癌療效不佳。因緩解期較短，宜與其它藥合用或序貫治療。不良反應(yīng)有骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、聽神經(jīng)損害、視神經(jīng)乳頭水腫、球后視神經(jīng)炎等。
2、干擾素Interferon,INF：對成骨肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤、青少年咽部乳頭狀瘤、毛細(xì)胞性白血病、黑色素瘤、宮頸癌、子宮頸及陰道性病濕疣、乳腺癌等均有較好療效。對何杰金病、胸腔癌等也有效。大劑量可出現(xiàn)骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝損害、發(fā)熱、肌痛、寒戰(zhàn)等。作用機理見抗病毒藥一章。
3、其它：左旋門冬酰胺酶L-Asparaginase、羥基脲Hydroxyurea,HU、丙亞胺(抗癌-173)Propylenediamine Tertraacetylimede, Razoxane、丙咪腙Methylglycoxal、血卟啉、“單克隆抗體(抗體“導(dǎo)彈”)”等。
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