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| 購買進(jìn)口儀器、試劑和耗材——就在始于2001年的畢特博生物 kjhfd.cn |
LONZA 龍沙 細(xì)胞 培養(yǎng)基 1、治療級(jí)無血清間質(zhì)干細(xì)胞培養(yǎng)基 2、X-VIVO 限定化學(xué)成分無血清造血細(xì)胞培養(yǎng)基 3、ProCHO4 無蛋白CHO培養(yǎng)基 4、UltraDOMA無血清雜交瘤細(xì)胞培養(yǎng)基 5、UltraCHO無血清CHO細(xì)胞培養(yǎng)基 6、UltraCULTURE 無血清培養(yǎng)基 7、UltraDOMA-PF無蛋白雜交瘤細(xì)胞培養(yǎng)基 8、Insect-XPRESS無蛋白昆蟲細(xì)胞培養(yǎng)基 9、UltraMEM 低血清培養(yǎng)基 10、UltraMDCK 限定化學(xué)成分無血清腎細(xì)胞培養(yǎng)基 11、Pro293限定化學(xué)成分無血清培養(yǎng)基 12、ProFreeze-CDM, NAO, 限定化學(xué)成分凍存培養(yǎng)基(2×) 13、PowerCHO限定化學(xué)成分無血清CHO培養(yǎng)基 14、ProNS0限定化學(xué)成分無蛋白質(zhì)培養(yǎng)基 15、HL-1限定化學(xué)成分無血清培養(yǎng)基 16、PC-1限定化學(xué)成分無血清培養(yǎng)基 17、Lymphochrome 培養(yǎng)基 18、ProPer1限定化學(xué)成分無血清培養(yǎng)基 19、ProDoma無血清雜交瘤細(xì)胞培養(yǎng)基 20、ProVero 1無血清培養(yǎng)基 21、Cytogenetics Media細(xì)胞遺傳學(xué)培養(yǎng)基 22、PERMEXCIS(TM) 病毒生產(chǎn)培養(yǎng)基（一種PER.C6培養(yǎng)基）
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腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的重大疾病，死亡率高，因此人們害怕腫瘤。腫瘤標(biāo)志物的出現(xiàn)使人們對(duì)腫瘤的早期診斷寄予了極大的希望，所以腫瘤標(biāo)志物檢測結(jié)果的穩(wěn)定性和準(zhǔn)確性與病人的利益密切相關(guān)，腫瘤標(biāo)志物的錯(cuò)誤結(jié)果(特別是假陽性結(jié)果)會(huì)引起人們的過度恐慌和不安。影響腫瘤標(biāo)志物檢測的因素包括分析前，分析中和分析后，美國的國家臨床生化學(xué)會(huì)(National
Academy of Clinical Biochemistry, NACB)和歐州腫瘤標(biāo)志物專家組(European Group on Tumor
Marker,
EGTM)作出了比較詳細(xì)的規(guī)定和臨床應(yīng)用指南，我國在衛(wèi)生部標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)和檢驗(yàn)學(xué)會(huì)的領(lǐng)導(dǎo)下都成立了腫瘤標(biāo)志物專家委員會(huì)，也正在制定適合我國的有關(guān)
規(guī)定，歡迎大家參加討論，提出寶貴意見。
一、腫瘤標(biāo)志物
㈠ 腫瘤標(biāo)志物的定義
腫瘤標(biāo)志物（ tumor marker ， TM
）是指在腫瘤的發(fā)生和增殖過程中，由腫瘤細(xì)胞本身所產(chǎn)生的或者是由機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞反應(yīng)而產(chǎn)生的，反映腫瘤存在和生長的一類物質(zhì)，包括蛋白質(zhì)、激素、酶（同工酶）、多胺及癌基因產(chǎn)物等。腫瘤抗原可以是腫瘤標(biāo)志物，但腫瘤標(biāo)志物不一定是腫瘤抗原
。腫瘤患者血液或體液中腫瘤標(biāo)志物的檢測，對(duì)腫瘤的輔助診斷、鑒別診斷、療效觀察、病情監(jiān)測以及預(yù)后的評(píng)價(jià)具有一定的價(jià)值。
理想的腫瘤標(biāo)志物應(yīng)具有以下特性： ① 靈敏度 高，使 腫瘤能早期發(fā)現(xiàn)，早期診斷； ②特異性好， 即 腫瘤患者 為陽性，而非 惡性 腫瘤 患者
為陰性，因此， 能對(duì)良、惡性腫瘤進(jìn)行鑒別； ③能 對(duì)腫瘤進(jìn)行定位， 即 具有 器官特異性； ④ 與 病情嚴(yán)重程度、
腫瘤大小或分期有關(guān)，即腫瘤越大或越晚期， 腫瘤標(biāo)志物 濃度越高； ⑤ 監(jiān)測腫瘤治療效果， 即 腫瘤標(biāo)志物 濃度增高或降低與治療效果密切相關(guān)； ⑥
監(jiān)測腫瘤的復(fù)發(fā)， 即 腫瘤 治療后 腫瘤標(biāo)志物 濃度降低，
腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)明顯升高；⑦預(yù)測腫瘤的預(yù)后，即腫瘤標(biāo)志物濃度越高，預(yù)后越差，反之亦然。但至今還沒有一種腫瘤標(biāo)志物能完全滿足上述要求。
㈡ 腫瘤標(biāo)志物的分類
腫瘤標(biāo)志物可存在于細(xì)胞表面、細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞核和細(xì)胞外（血液，體液中）。腫瘤標(biāo)志物的分類和命名尚未完全統(tǒng)一，體液中的腫瘤標(biāo)志物一般分為，胚胎抗原類、
糖鏈蛋白 類、激素類、酶和 同工酶 類 及癌基因產(chǎn)物 類 等。
1 ． 胚胎抗原類： 如 AFP ， CEA 等，是從肝 癌、結(jié)腸癌的組織中發(fā)現(xiàn)的，而 胚 胎時(shí)期的 肝、
胃腸管組織也能合成，并存在于胎兒的血清中，因此稱為胚胎抗原。
2 ． 糖鏈抗原 類 ：是用各種 腫瘤細(xì)胞株制備單克隆抗體，來識(shí)別的腫 瘤相關(guān)抗原，大多是糖蛋白或粘蛋白，如 CA125 ， CA15-3 ，
CA19-9 等。
3 ． 激素類：
正常情況下不產(chǎn)生激素的某些組織，在發(fā)生惡變時(shí)能產(chǎn)生和釋放一些肽類激素（異位內(nèi)分泌激素）并導(dǎo)致相應(yīng)的征候群，因此，這些異位內(nèi)分泌激素升高也可作為腫瘤相關(guān)的標(biāo)志物，如小細(xì)胞肺癌可分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（
ACTH ），患甲狀腺髓樣癌時(shí) 降鈣素升高， 患絨毛膜上皮細(xì)胞癌時(shí) hCG 明顯升高。
4 ． 酶和 同工酶 類： 當(dāng)機(jī)體某個(gè)部位發(fā)生腫瘤時(shí) , 腫瘤細(xì)胞代謝異常，使某些酶或 同工酶
合成增加；或由于腫瘤組織的壓迫和浸潤，導(dǎo)致某些酶的排泄受阻，使腫瘤患者血清中酶活性異常升高。酶是較早發(fā)現(xiàn)并用于臨床診斷的一類 腫瘤標(biāo)志物，如患 肝
癌時(shí) γ GT 升高， 患前列腺癌時(shí) PAP 升高等。
5. 蛋白質(zhì) 類： β 2 微球 蛋白，鐵蛋白等在腫瘤發(fā)生時(shí)會(huì) 升高；多發(fā)性骨髓瘤 時(shí)本 - 周蛋白陽性，是臨床常用的腫瘤標(biāo)志物。
6 ． 癌基因產(chǎn)物 類： 癌基因的激活和抑癌基因的變異，可使正常細(xì)胞 發(fā)生 惡變， 導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。因此，癌基因表達(dá)的蛋白可作為腫瘤標(biāo)志物，如
ras 基因蛋白， myc 基因蛋白， p53 抑癌基因蛋白等。
㈢ 影響血液和體液中腫瘤標(biāo)志物濃度的因素
1 ．腫瘤的大小和腫瘤細(xì)胞的數(shù)目：腫瘤越大細(xì)胞越多，腫瘤標(biāo)志物的濃度越高。
2 ．腫瘤細(xì)胞合成和分泌腫瘤標(biāo)志物的速度：腫瘤細(xì)胞合成和分泌腫瘤標(biāo)志物的速度越快，血液循環(huán)中腫瘤標(biāo)志物的濃度越高。
3 ．腫瘤組織的血液供應(yīng)好壞：若血液供應(yīng)差，血液循環(huán)中腫瘤標(biāo)志物的濃度低。
4 ．腫瘤細(xì)胞是否有壞死和壞死的程度：腫瘤細(xì)胞壞死后，釋放出大量腫瘤標(biāo)志物，使腫瘤局部和血液中腫瘤標(biāo)志物的濃度升高。
5 ．腫瘤細(xì)胞的分化程度和腫瘤的分期：腫瘤細(xì)胞分化程度越差，惡性程度越高，越晚期，產(chǎn)生的腫瘤標(biāo)志物越多。
6 ．腫瘤細(xì)胞是否表達(dá)和合成腫瘤標(biāo)志物：有些腫瘤細(xì)胞不表達(dá)、不攜帶腫瘤標(biāo)志物，則在血液和體液中就檢測不到。
7 ．腫瘤標(biāo)志物在體內(nèi)的降解和排泄速度：若肝、腎功能差，排泄速度慢，則腫瘤標(biāo)志物在體內(nèi)可異常升高。
二、腫瘤標(biāo)志物檢測的影響因素和質(zhì)量控制
㈠ 分析前
1. 標(biāo)本的采集 血液標(biāo)本的正確采集和保存是腫瘤標(biāo)志物測定結(jié)果準(zhǔn)確的重要保證。如前列腺按摩、前列腺穿刺、射精、 導(dǎo)尿和直腸鏡檢查后，血液 PSA 和
PAP 值可升高；肝、腎功能異常和膽道排泄不暢、膽汁淤滯等均可造成腫瘤標(biāo)志物如 CEA 、 ALP 、 GGT 、細(xì)胞因子
等濃度增高；某些藥物會(huì)影響腫瘤標(biāo)志物的濃度，如抗雄激素治療前列腺癌時(shí)可抑制 PSA 產(chǎn)生，導(dǎo)致 PSA 假陰性結(jié)果； 唾液和汗液污染 標(biāo)本 可使
SCC 升高。
由于紅細(xì)胞和血小板中也存在神經(jīng)元特異性烯醇化酶（ NSE ），因此，樣本溶血可使血液中 NSE 濃度 增高。
試管內(nèi)的促凝劑，對(duì)某些項(xiàng)目的測定有干擾。
2. 標(biāo)本的保存 血液標(biāo)本采集后應(yīng)及時(shí)離心，保存 於 4 ℃ 冰箱中， 24 小時(shí)內(nèi)測定；如在短期內(nèi)測定，則應(yīng) -20 ℃ 保存，長期保存應(yīng)置
-70 ℃ 冰箱 , 標(biāo)本應(yīng)防止反復(fù)凍融。酶類和激素類腫瘤標(biāo)志物不穩(wěn)定，易降解，應(yīng)及時(shí)測定或低溫保存。
㈡ 分析中
1. 測定方法和試劑對(duì)檢測結(jié)果的影響：
從方法學(xué)來看，腫瘤標(biāo)志物測定方法很多，有放射免疫測定法，酶聯(lián)免疫測定法，化學(xué)發(fā)光免疫測定法等，每種測定方法有自己的精密度和重復(fù)性，但手工操作的方法重復(fù)性較差，誤差比較大，操作時(shí)要特別認(rèn)真；用自動(dòng)化儀器進(jìn)行測定，重復(fù)性好，誤差小。
不同的試劑盒測定也有差異 ,
其原因可能是由于使用的單克隆抗體針對(duì)抗原的位點(diǎn)不同所致。有時(shí)即使使用同一抗體，也可能因抗原異質(zhì)性（如原發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移后，失去了原有的抗原性而停止分泌原有的腫瘤抗原）或基質(zhì)的影響而得到不同的結(jié)果。有研究報(bào)道，使用
12 種不同的 CEA 試劑盒檢測某一混合血清中 CEA 的濃度，結(jié)果其差異超過 100%
。導(dǎo)致分析間誤差的主要原因是沒有測定的標(biāo)準(zhǔn)化，包括缺乏統(tǒng)一的抗原、抗原成分、校正品和參考方法等。因此，在工作中要盡量使用同一種方法，同一種儀器和同一廠家的試劑盒進(jìn)行測定。
2. “鉤狀效應(yīng)”對(duì)檢測結(jié)果的影響： 腫瘤標(biāo)志物的范圍常涵蓋幾個(gè)數(shù)量級(jí)，“鉤狀效應(yīng)”可將高濃度結(jié)果錯(cuò)誤報(bào)告為低濃度。
酶聯(lián)免疫測定或免疫放射測定時(shí)，若待測樣本中抗原濃度過高，會(huì)出現(xiàn)高濃度后帶現(xiàn)象，即“鉤狀效應(yīng)”（ hook effect
），此時(shí)免疫反應(yīng)被明顯抑制，出現(xiàn)錯(cuò)誤的低值，要消除這種干擾，只有對(duì)樣本進(jìn)行適當(dāng)稀釋后重新測定。
3. 交叉污染 對(duì)檢測結(jié)果的影響： 當(dāng)測定很高濃度的標(biāo)本時(shí)，交叉污染成為一個(gè)導(dǎo)致假陽性的潛在問題，所以應(yīng)不時(shí)地復(fù)查有無標(biāo)本被交叉污染。
4. 嗜異性抗體對(duì)檢測結(jié)果的影響： 大多數(shù)腫瘤標(biāo)志物的測定中常使用 一對(duì)鼠
單克隆抗體來與腫瘤抗原反應(yīng)，如果病人血清中存在嗜異性抗體（特別是人抗鼠抗體），它可能在兩種鼠單克隆抗體間起“橋梁”作用，導(dǎo)致在無抗原的情況下，出現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物濃度增高的假象。避免的辦法是在樣本中先加入提純的鼠
IgG ，經(jīng)溫育后，再用 PEG 沉淀鼠 IgG 和人抗鼠 IgG
復(fù)合物，然后再進(jìn)行測定。嗜異性抗體可出現(xiàn)在曾被鼠或?qū)櫸镆н^的人，以及使用過動(dòng)物免疫劑（如單克隆抗體）治療過的人。
5 腫瘤標(biāo)志物檢測的質(zhì)量控制
⑴ 檢測結(jié)果的重復(fù)性要求： 常規(guī)腫瘤標(biāo)志物測定的變異系數(shù)，批內(nèi) CV<5% ， 批間 CV<10% ( 期望值 ) 。
⑵ 室內(nèi) 質(zhì) 控標(biāo)本的 要求：室內(nèi) 質(zhì)控應(yīng) 包括陰性和陽性低值和高值質(zhì)控血清，要能涵蓋腫瘤標(biāo)志物測定的范圍 。
⑶ 室內(nèi) 質(zhì)控品 要求： 以 血清為基質(zhì)。
⑷ 室內(nèi) 質(zhì) 控圖： 腫瘤標(biāo)志物很少有參考方法，要堅(jiān)持作 室內(nèi) 質(zhì) 控圖， 以均值為靶值，來判斷試驗(yàn)的穩(wěn)定性和重復(fù)性。
㈢ 分析后：
1 ．參考值范圍， 不同標(biāo)本如血液、尿液、胸、腹水等，必須有不同的參考值。不同地區(qū)、不同人群、不同方法、不同試劑和設(shè)備應(yīng)建立自己的參考值范圍。
2 ．病人基礎(chǔ) 測定 值的變化， 對(duì)于結(jié)果的 分析極 有價(jià)值。故應(yīng)監(jiān)測病人治療前、治療中和治療后各個(gè)階段腫瘤標(biāo)志物含量 的變化，最好畫一張
腫瘤標(biāo)志物含量 的變化的曲線圖，以便綜合分析。
3 ．上升或下降 25 ％的臨床意義，一般病人的結(jié)果在排除檢測方法引起的誤差后，上升或下降 25 ％都有臨床價(jià)值。對(duì)于測定結(jié)果升高的標(biāo)本
必須復(fù)查，以防測定誤差。
4 ．加強(qiáng)與臨床的交流和溝通， 由于 腫瘤標(biāo)志物測定其臨床意義的特殊性，必須
加強(qiáng)與臨床的交流和溝通，當(dāng)改變腫瘤標(biāo)志物檢測方法和試劑時(shí)，必須通知臨床，否則會(huì)影響結(jié)果的判斷。建議醫(yī)師開化驗(yàn)單時(shí)提供簡短的病人信息，如“手術(shù)后 ”
“化療 3 次后 ” 等，這對(duì)解釋結(jié)果非常重要，還可幫助我們發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室的偶然差錯(cuò)。
5 ．必須知道腫瘤標(biāo)志物的半壽期， 這有助解釋某些腫瘤標(biāo)志物，如 AFP 和 hCG 的濃度變化，對(duì)于臨床判斷療效有重要意義。
三、腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合應(yīng)用
腫瘤標(biāo)志物檢測的目的是要達(dá)到腫瘤的早期診斷，早期治療，因此，希望找到一
種特異性強(qiáng)，敏感性高的腫瘤標(biāo)志物。敏感性反映的是檢出腫瘤的能力，敏感性越高，檢出腫瘤的可能性越大，若敏感性為 100%
，則意味著能檢出所有的腫瘤。特異性反映的是識(shí)別腫瘤的能力，特異性越高，誤診為腫瘤的可能性越小，若特異性為 100%
，則意味著所有的非腫瘤患者全是陰性，只有腫瘤患者是陽性。
敏感性和特異性常常是一對(duì)矛盾，提高了敏感性，降低了特異性，也就是說提高了腫瘤的檢出率，同時(shí)提高了腫瘤的假陽性率，導(dǎo)致病人不必要的恐慌；反之，提高了特異性，降低了敏感性，即提高了腫瘤診斷的準(zhǔn)確性，降低了腫瘤的檢出率，也就是說漏診，病人失去了早期治療的機(jī)會(huì)。我們至今尚未找到一
種特異性強(qiáng)，敏感性高，能使腫瘤早期發(fā)現(xiàn)的腫瘤標(biāo)志物。
另外，一種腫瘤可分泌多種腫瘤標(biāo)志物，而不同的腫瘤或同種腫瘤的不同組織類型可有相同的腫瘤標(biāo)志物，而且在不同的腫瘤患者體內(nèi)，腫瘤標(biāo)志物的質(zhì)和量變化也較大。因此，單獨(dú)檢測一種腫瘤標(biāo)志物，可能會(huì)因?yàn)闇y定方法的靈敏度不夠而出現(xiàn)假陰性，聯(lián)合檢測多種腫瘤標(biāo)志物有利于提高檢出的陽性率。為此，選擇一些特異性較高，可以互補(bǔ)的腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合測定，對(duì)提高腫瘤的檢出率是有價(jià)值的，如胰腺癌的診斷可用
CA 19-9 、 CA 50 和 CEA 聯(lián)合測定；生殖細(xì)胞系惡性腫瘤用 hCG 和 AFP
一起測定來提高檢出的靈敏度。常用腫瘤標(biāo)志物的合理使用，見表。
常用腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測的臨床應(yīng)用
腫瘤 首選標(biāo)志物 補(bǔ)充標(biāo)志物
肺癌 CEA 、 NSE 、 CYFRA21-1 TPA 、 SCC 、 ACTH 、降鈣素、TSA
肝癌 AFP AFU 、 γ GT 、 CEA 、 ALP
乳腺癌 CA15-3 、 CEA CA549 、 hCG 、降鈣素、鐵蛋白
胃癌 CA72-4 CEA 、 CA19-9 、 CA242
前列腺癌 PSA 、 f-PSA PAP
結(jié)腸直腸癌 CEA CA19-9 、 CA50
胰腺癌 CA19-9 CA50 、 CEA 、 CA125
卵巢癌 CA125 CEA 、 hCG 、 CA19-9
睪丸腫瘤 AFP 、 hCG
宮頸癌 SCC CA125 、 CEA 、 TPA
膀胱癌 無 TPA 、 CEA
骨髓瘤 本 - 周蛋白、β 2- M
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