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外毒素
產(chǎn)生外毒素的病原菌，主要有破傷風(fēng)梭菌（Clostridium tetani）、肉毒梭菌（Clostridium botulinum）、產(chǎn)氣莢膜梭菌（Clostridium perfringens）、白喉棒狀桿菌（Corynebacterium diphtheriae）、A群鏈球菌、金黃色葡萄球菌等。痢疾志賀菌（Shigella dysenteriae）、鼠疫耶氏菌（Yersinia pestis）、霍亂弧菌（Vibrio cholerae）、腸產(chǎn)毒素型大腸埃希氏菌、銅綠假單胞菌等也能產(chǎn)生外毒素。大多數(shù)外毒素是產(chǎn)毒菌進(jìn)行新陳代謝過(guò)程中在細(xì)胞內(nèi)合成后分泌到菌體外的，外毒素這一名稱就是這樣得來(lái)的。但也有少數(shù)外毒素合成后保存在體內(nèi)，等菌死亡溶潰后才釋放至周?chē)h(huán)境中的，痢疾志賀菌和腸產(chǎn)毒素型大腸埃希氏菌的外毒素就屬于這種類(lèi)型。
外毒素毒性很強(qiáng)。最強(qiáng)的肉毒毒素1毫克純品能殺死2億只小鼠，其毒性比化學(xué)毒劑氰化鉀還要大1萬(wàn)倍。不同病原菌產(chǎn)生的外毒素，對(duì)機(jī)體的組織器官具有選擇性（醫(yī)學(xué)上稱為親嗜性），引起特殊的病理變化。例如肉毒梭菌產(chǎn)生的肉毒毒素，能阻斷神經(jīng)末梢釋放的起傳遞信息作用的乙酰膽堿，使眼肌、咽肌等麻痹，引起眼瞼下垂、復(fù)視、吞咽困難等，嚴(yán)重的可因呼吸肌麻痹不能呼吸而死亡。又如白喉棒狀桿菌產(chǎn)生的白喉毒素，特別喜歡結(jié)合在外周神經(jīng)末梢、心肌等處，使那些容易受感染的細(xì)胞中蛋白質(zhì)的合成受到影響，從而導(dǎo)致外周神經(jīng)麻痹和心肌炎等。 大多數(shù)外毒素不耐熱，在60℃的溫度下加熱半小時(shí)就可以破壞它們。葡萄球菌腸毒素是例外，若蛋糕等食品被葡萄球菌污染產(chǎn)生腸毒素后，即使在100℃的高溫下加熱半小時(shí)，食后仍能發(fā)生食物中毒。 外毒素是一類(lèi)蛋白質(zhì)，它能刺激宿主免疫系統(tǒng)產(chǎn)生良好的免疫應(yīng)答反應(yīng)，形成能中和外毒素毒性的特異性免疫球蛋白，這種球蛋白稱為抗毒素。抗毒素存在于宿主血清中。例如康復(fù)后的白喉病人血清中就可以檢測(cè)到白喉抗毒素。外毒素性質(zhì)不穩(wěn)定，若用0.3%-0.4%的福爾馬林（甲醛）液作用1個(gè)月左右，毒性便降至幾乎沒(méi)有，但是這種沒(méi)有毒性的蛋白質(zhì)刺激機(jī)體發(fā)生免疫反應(yīng)的能力（稱為免疫原性）并未減弱。這種脫去毒性的外毒素稱為類(lèi)毒素。利用類(lèi)毒素毒性很弱而免疫原性強(qiáng)的特點(diǎn)，可以做成預(yù)防針來(lái)進(jìn)行免疫預(yù)防接種，使接種者通過(guò)自身的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生足量的抗毒素，以預(yù)防以后可能入侵的外毒素產(chǎn)生菌的感染。目前用于預(yù)防白喉和破傷風(fēng)的免疫制劑就是它們的類(lèi)毒素。如果已經(jīng)患了白喉、破傷風(fēng)等外毒素產(chǎn)生菌引起疾病的患者，再接種相應(yīng)的類(lèi)毒素已來(lái)不及了，因?yàn)閺淖⑸漕?lèi)毒素到產(chǎn)生足量抗毒素約需1個(gè)月時(shí)間。有鑒于此，于是生物制品研究所等制造免疫藥品的單位將類(lèi)毒素接種到馬身上，使馬匹產(chǎn)生特異抗毒素，再將這些抗毒素提純精制，制成治療用針劑。用這些抗毒素就能治療那些白喉或破傷風(fēng)患者。 按細(xì)菌外毒素對(duì)宿主細(xì)胞的親嗜性和作用方式不同，可分成神經(jīng)毒素（破傷風(fēng)痙攣毒素、肉毒毒素等）、細(xì)胞毒素（白喉毒素、葡萄球菌毒性休克綜合征毒素1、A群鏈球菌致熱毒素等）和腸毒素（霍亂弧菌腸毒素、葡萄球菌腸毒素等）三類(lèi)。 多數(shù)外毒素的分子結(jié)構(gòu)由A和B兩種亞單位組成。A亞單位是外毒素的活性部分，決定其毒性效應(yīng)；B亞單位無(wú)毒，能與宿主易感細(xì)胞表面的特殊受體結(jié)合，介導(dǎo)A亞單位進(jìn)入細(xì)胞，使A亞單位發(fā)揮其毒性作用。所以，外毒素必須A、B兩種亞單位同時(shí)存在才有毒性。因?yàn)閱为?dú)的毒性A亞單位，不能自行進(jìn)入易感細(xì)胞。因?yàn)锽亞單位與易感細(xì)胞受體結(jié)合后能阻止該受體再與完整外毒素分子結(jié)合，現(xiàn)有學(xué)者利用這一特點(diǎn)，正在研制外毒素B亞單位疫苗以預(yù)防相應(yīng)的外毒素性疾病。 內(nèi)毒素
內(nèi)毒素是革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁中的一種成分，叫做脂多糖。脂多糖對(duì)宿主是有毒性的。內(nèi)毒素只有當(dāng)細(xì)菌死亡溶解或用人工方法破壞菌細(xì)胞后才釋放出來(lái)，所以叫做內(nèi)毒素。
內(nèi)毒素不是蛋白質(zhì)，因此非常耐熱。在100℃的高溫下加熱1小時(shí)也不會(huì)被破壞，只有在160℃的溫度下加熱2到4個(gè)小時(shí)，或用強(qiáng)堿、強(qiáng)酸或強(qiáng)氧化劑加溫煮沸30分鐘才能破壞它的生物活性。與外毒素不同之處，還有：內(nèi)毒素不能被稀甲醛溶液脫去毒性成為類(lèi)毒素；把內(nèi)毒素注射到機(jī)體內(nèi)雖可產(chǎn)生一定量的特異免疫產(chǎn)物（稱為抗體），但這種抗體抵消內(nèi)毒素毒性的作用微弱。 內(nèi)毒素脂多糖分子由菌體特異性多糖、非特異性核心多糖和脂質(zhì)A三部分構(gòu)成。脂質(zhì)A是內(nèi)毒素的主要毒性組分。不同革蘭氏陰性細(xì)菌的脂質(zhì)A結(jié)構(gòu)基本相似。因此，凡是由革蘭氏陰性菌引起的感染，雖菌種不一，其內(nèi)毒素導(dǎo)致的毒性效應(yīng)大致類(lèi)同。這些毒性反應(yīng)主要有： 發(fā)熱反應(yīng)。人體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素極為敏感。極微量（1-5納克/公斤體重）內(nèi)毒素就能引起體溫上升，發(fā)熱反應(yīng)持續(xù)約4小時(shí)后逐漸消退。自然感染時(shí)，因革蘭氏陰性菌不斷生長(zhǎng)繁殖，同時(shí)伴有陸續(xù)死亡、釋出內(nèi)毒素，故發(fā)熱反應(yīng)將持續(xù)至體內(nèi)病原菌完全消滅為止。內(nèi)毒素引起發(fā)熱反應(yīng)的原因是內(nèi)毒素作用于體內(nèi)的巨噬細(xì)胞等，使之產(chǎn)生白細(xì)胞介素1、6和腫瘤壞死因子α等細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子作用于宿主下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞，促使體溫升高發(fā)熱。 白細(xì)胞反應(yīng)。細(xì)菌內(nèi)毒素進(jìn)入宿主體內(nèi)以后，血流中占白細(xì)胞總數(shù)60-70%的中性粒細(xì)胞數(shù)量迅速減少，這是因?yàn)榧?xì)胞發(fā)生移動(dòng)并粘附到組織毛細(xì)血管上了。不過(guò)1-2小時(shí)后，由內(nèi)毒素誘生的中性細(xì)胞釋放因子刺激骨髓釋放其中的中性粒細(xì)胞進(jìn)入血流，使其數(shù)量顯著增加，有部分不成熟的中性粒細(xì)胞也被釋放出來(lái)。革蘭氏陰性菌的傷寒沙門(mén)菌是例外，其內(nèi)毒素使白細(xì)胞總數(shù)始終是減少狀態(tài)，目前還不清楚是什么原因。由于絕大多數(shù)被革蘭氏陰性菌感染的患者血流中白細(xì)胞總數(shù)都會(huì)增加，所以現(xiàn)在醫(yī)生在診斷前，為了初步區(qū)別是細(xì)菌性感染還是病毒性感染，常常要化驗(yàn)病人的血液，對(duì)白細(xì)胞進(jìn)行總數(shù)測(cè)定和分類(lèi)計(jì)數(shù)。被病毒感染的病人，其白細(xì)胞總數(shù)和中性粒細(xì)胞百分比基本在正常值范圍內(nèi)。 內(nèi)毒素血癥與內(nèi)毒素休克。當(dāng)病灶或血流中革蘭氏陰性病原菌大量死亡，釋放出來(lái)的大量?jī)?nèi)毒素進(jìn)入血液時(shí)，可發(fā)生內(nèi)毒素血癥。大量?jī)?nèi)毒素作用于機(jī)體的巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血小板，以及補(bǔ)體系統(tǒng)和凝血系統(tǒng)等，便會(huì)產(chǎn)生白細(xì)胞介素1、6、8和腫瘤壞死因子α、組胺、5羥色胺、前列腺素、激肽等生物活性物質(zhì)。這些物質(zhì)作用于小血管造成功能紊亂而導(dǎo)致微循環(huán)障礙，臨床表現(xiàn)為微循環(huán)衰竭、低血壓、缺氧、酸中毒等，于是導(dǎo)致病人休克，這種病理反應(yīng)叫做內(nèi)毒素休克。 關(guān)于內(nèi)毒素休克，過(guò)去曾有過(guò)慘痛的教訓(xùn)。20世紀(jì)40年代青毒素剛問(wèn)世的時(shí)候，醫(yī)生發(fā)現(xiàn)青霉素對(duì)腦膜炎奈瑟菌引起的流行性腦膜炎療效非常顯著。因此，凡發(fā)現(xiàn)這類(lèi)病人，一律優(yōu)選青霉素進(jìn)行治療；且按照一般規(guī)律，用藥劑量隨病情嚴(yán)重程度而遞增。結(jié)果發(fā)生了意外，用大劑量青霉素治療重癥腦膜炎患者時(shí)，不少發(fā)生了內(nèi)毒素休克而死亡。后來(lái)經(jīng)過(guò)研究分析，發(fā)現(xiàn)了其中的原委。病情嚴(yán)重的患者，體內(nèi)存在的病原菌數(shù)量多，醫(yī)生采用大劑量“轟炸”，意欲“一舉殲敵”。快速、徹底殺滅病原體，這種戰(zhàn)略無(wú)可非議，但有些醫(yī)生忽略了另一方面，即流行性腦膜炎的病原菌是屬革蘭氏陰性菌的腦膜炎奈瑟菌，其致病物質(zhì)是內(nèi)毒素，而內(nèi)毒素是要在病菌死亡后再放出的。如今用大劑量青霉素一下子將全部病菌殺死，也就是使大量?jī)?nèi)毒素一次放出，促成了內(nèi)毒素休克，加速了患者的死亡。隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，現(xiàn)在醫(yī)生遇到這類(lèi)病人，一方面仍然要用大劑量的有效抗菌藥物去對(duì)付，同時(shí)要加用激素類(lèi)藥物，以保護(hù)對(duì)內(nèi)毒素敏感的細(xì)胞不對(duì)內(nèi)毒素誘生的細(xì)胞因子發(fā)生反應(yīng)，從而度過(guò)“休克”難關(guān)。猶如外科手術(shù)時(shí)，采用麻醉藥使病人喪失痛覺(jué)一樣。
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